瑞欣妥(注射用利培酮微球(Ⅱ))

【瑞欣妥適應癥】
用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性癥狀可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀
【瑞欣妥用法用量】
首次使用利培酮的患者，使用瑞欣妥前推薦用口服利培酮先測試耐受性。
給藥方式
每次注射都必須由專業的醫務人員操作。
只要產品和包裝容器許可，注射制劑在使用前都應目視檢查有無異物和變色。
瑞欣妥僅供肌肉注射使用。不能用于其他任何給藥方式。每劑藥物都應一次性注射完畢，不能分次注射。注射時，應緩慢地注入肌肉深部。注意不要將藥物注入血管中。
瑞欣妥應當使用附帶的注射用針頭進行肌肉注射，每2周注射1次。請參見使用和操作指南。
成人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5mg或50mg.不推薦劑量高于每2周50mg。
在首次注射瑞欣妥之后，不需要口服補充抗精神病藥物治療，需密切關注患者的病情變化。(參見[藥代動力學])。
劑量上調的頻率不得超過每4周1次。瑞欣妥的注射時間窗為±3天。
老年人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。
肝腎損害
未在肝腎損害的患者中進行過瑞欣妥的研究。
如果肝腎損害的患者需要接受瑞欣妥治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5mg的劑量開始利培酮口服。第2周時可以給予每日2次，每次1mg或2mg的劑量。如果至少可以耐受2mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25mg瑞欣妥治療。
兒童
尚未在低于18歲的兒童中開展過瑞欣妥的研究。
瑞欣妥中斷后重新使用
目前尚未進行瑞欣妥中斷后重新使用的研究。如果患者的臨床癥狀比較穩定，中斷后重新使用瑞欣妥的劑量可以與中斷前的劑量相同。
從其他抗精神病藥物轉用瑞欣妥
尚未系統性收集以前接受其他抗精神病藥物治療轉為接受瑞欣妥治療的數據，或瑞欣妥與其他抗精神病藥物合用的數據。
從口服抗精神病藥物轉用瑞欣妥
對于從未使用過利培酮、帕利哌酮的患者，在開始瑞欣妥治療前，推薦用口服利培酮先測試耐受性。口服利培酮的患者可能同時使用抗錐體外系癥狀(EPS)的藥物。轉用瑞欣妥后，應定期進行評估決定
是否需要繼續使用抗錐體外系癥狀(EPS)的藥物。
在開始使用瑞欣妥治療后應停止服用之前的口服抗精神病藥物。
從其他利培酮長效注射劑轉用瑞欣妥
對于穩定使用利培酮長效注射劑(恒德●)(每2周注射1次)的患者，應在末次注射后4至5周給予相向劑量的瑞欣妥。
【瑞欣妥注意事項】
對于從未使用過利培酮的患者,建議在給予瑞欣妥治療之前先確定對口服利培酮的耐受性。
老年癡呆患者
總死亡率
對包括瑞欣妥在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示,非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用瑞欣妥進行的安慰劑對照試驗中,瑞欣妥組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0％和3.1％。死亡患者的平均年齡為86歲(范圍在67~100歲之間)。
與呋塞米合用
在對老年癡呆患者使用瑞欣妥進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3％（平均年齡89歲，范圍75~97歲）、3.1％（平均年齡84歲，范圍70~96歲）和4.1％（平均年齡80歲，范圍67~90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和瑞欣妥的患者死亡率增加的現象。
盡管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，并且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合并給予利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現以上死亡率增加的現象。因為脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應盡量避免脫水的發生。
腦血管病不良事件(CAE)
在老年癡呆患者（平均年齡85歲，范圍73~97歲）的安慰劑對照研究中，發現口服利培酮組含致死的腦血管疾病的不良事件，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作，發生率明顯高于安慰劑組。瑞欣妥未被批準用于癡呆相關精神病患者的治療（參見，警示語：患有癡呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。
白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥以及粒細胞缺乏癥
曾報告過抗精神病藥物（包括瑞欣妥）出現白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥事件。在上市后監督期間，粒細胞缺乏癥的報告非常罕見（<1/10000例患者）。
在開始治療的幾個月，應對具有白細胞顯著降低或藥物誘導的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者進行監測，在沒有其他誘發因素的情況下，一旦發現白細胞有顯著降低，則應考慮停用瑞欣妥。
對于臨床上顯著的中性粒細胞減少癥的患者，應仔細監測是否有發燒或其他感染的癥狀或體征，如果出現這些癥狀或體征，應馬上進行治療。對于重度中性粒細胞減少癥（嗜中性細胞絕對計數<1×109/L）的患者，應停止使用瑞欣妥，并隨訪監測白細胞計數，直至恢復正常。
靜脈血栓栓塞（VTE）
曾報告使用抗精神病藥物的患者發生靜脈血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病藥治療的患者常會出現患VTE的風險因素，因此在瑞欣妥治療前和治療期間應判斷VTE所有可能的風險因素，并采取預防措施。
遲發性運動障礙(TD)
使用抗精神病藥物的患者可能潛在地發生不可逆性、無意識、運動障礙綜合征。雖TD在老年患者中顯示了高患病率，特別是在老年女性中，但是在抗精神病藥物的治療初期，無法依據患病率評價來預測出可能出現TD的患者。抗精神病藥物導致TD的可能性是否存在差異尚不清楚。
隨著抗精神病藥物治療期和總蓄積劑量的增加，發生TD的風險及變為不可逆的可能性也相應增加。盡管非常罕見，但在低劑量的短期相關治療期后，患者仍有可能發生TD。
若停用抗精神病藥物，可使TD部分或完全緩解，但尚無治療TD確定病例的已知療法。抗精神病藥物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的體征和癥狀，而掩蓋了內在的病變。癥狀抑制作用對TD長期病程的作用尚未知。
基于上述原因，應當以最大可能降低遲發性運動障礙發生率的方式給予瑞欣妥。長期的抗精神病藥物治療一般適用于下述慢性病患者：
1.已知對抗精神病藥物有反應；
2.沒有適用的或可供選擇的療效相當，但潛在的危害性較小的其他療法。應為確實要求長期治療的患者尋求達到滿意的臨床反應的最小劑量和最短療程。應對連續治療的需求進行周期性評估。
如果出現TD的體征和癥狀，應考慮停止瑞欣妥治療。但是，一些患者雖出現了TD可能仍需使用瑞欣妥治療。
錐體外系癥（EPS）
據報道，錐體外系癥狀是遲發性運動障礙的危險因素。因為與傳統抗精神病藥物相比，利培酮誘發錐體外系癥狀的可能性較小，所以相比于前者，利培酮誘發遲發性運動障礙的風險也較低。
抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）
有報道稱，一種潛在的致命性綜合征-抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）與抗精神病藥物有關。抗精神病藥的惡性綜合征以體溫過高、肌肉僵硬、意識改變、自主神經失調（不規則脈搏或血壓、心動過速、發汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特征。還可能出現肌紅蛋白尿癥（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰。
NMS的診斷評價是復雜的。診斷時的重點是確定病例的臨床表現包括嚴重疾病（肺炎、全身感染等），以及未處理或處理不當的EPS。鑒別診斷時的其他要點還包括中樞抗膽堿能藥毒性、中暑、藥熱和中樞神經系統的原發性病理。
NMS的治療包括：
1.應當停用所有抗精神病藥物及其他非當前治療必需藥物；
2.強化對癥治療和醫學監測；
3.治療已有特殊療法的嚴重并發臨床問題。尚無治療非復雜NMS的特定藥理學療法的共識。
若患者在NMS恢復后仍需進行抗精神病藥物治療，應慎重考慮藥物治療再次引發NMS的可能性。已有NMS復發的報道，故應對此類患者嚴密監測。
超敏反應
建議在給予患者瑞欣妥治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現速發過敏反應。
如出現超敏反應，應停止使用瑞欣妥。根據臨床情況，采取適當的救助措施，同時對患者進行監測直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應用與高血糖相關不良事件間的關系變得不甚清楚。然而，流行病學研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發的治療性高血糖相關不良事件的風險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現高血糖相關不良事件精確的風險評估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）開始，應定期監測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）時，應進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。
使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）的患者，應監測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）的治療中，應對出現高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括瑞欣妥）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了瑞欣妥仍需進行抗糖尿病的持續治療。
血脂異常
在接受非典型抗精神病治療的患者中
體重增加
已有顯著的體重增加的報告。使用瑞欣妥時，應進行體重監測。
術中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物（包括瑞欣妥）的患者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術中和術后發生眼并發癥的風險。患者應在手術前告知眼科醫生當前或曾經使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在白內障手術前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。
給藥
給予瑞欣妥時應謹慎，防止不慎將瑞欣妥注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，瑞欣妥組暈厥的發生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應給予非藥建議在給予患者瑞欣妥治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現速發過敏反應。
如出現超敏反應，應停止使用瑞欣妥。根據臨床情況，采取適當的救助措施，同時對患者進行監測直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應用與高血糖相關不良事件間的關系變得不甚清楚。然而，流行病學研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發的治療性高血糖相關不良事件的風險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現高血糖相關不良事件精確的風險評估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）開始，應定期監測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）時，應進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。使用非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）的患者，應監測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。
在非典型抗精神病藥物（包括瑞欣妥）的治療中，應對出現高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括瑞欣妥）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了瑞欣妥仍需進行抗糖尿病的持續治療。
體重增加
已有顯著的體重增加的報告。使用瑞欣妥時，應進行體重監測。
術中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物（包括瑞欣妥）的患者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術中和術后發生眼并發癥的風險。患者應在手術前告知眼科醫生當前或曾經使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在白內障手術前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。
給藥
給予瑞欣妥時應謹慎，防止不慎將瑞欣妥注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，瑞欣妥組暈厥的發生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應給予非藥理學干預的指導，以減少直立性低血壓的發生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。
在下述情況下使用瑞欣妥應特別謹慎，
1.患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或傳導異常）、腦血管疾病的患者，或易發低血壓時，如：脫水和血容量不足；
2.老年或腎肝損害患者。應對上述患者直立體位的重要體征進行監測，一旦出現低血壓，應考慮降低劑量。口服利培酮與抗高血壓藥物合用時，曾觀察到明顯的臨床低血壓。
癲癇發作
在上市前的試驗中，瑞欣妥組癲癇發生率為0.3％（5/1499例）。與其他抗精神病藥一樣，有癲癇發作或其他會潛在降低癲癇發作閾值病史的患者使用瑞欣妥時應謹慎。
吞咽困難
食道運動功能障礙和抽吸與抗精神病藥物有關。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默癡呆患者發病和死亡的常見原因。有吸入性肺炎風險的患者應慎用瑞欣妥及其他抗精神病藥物。（見警示語：患有癡呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。
高催乳素血癥
與其他D2受體拮抗劑一樣，利培酮可提高催乳素水平，且在長期治療中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病藥物。
高催乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺釋放激素（GnRH），導致腦垂體促性腺激素分泌減少，而損傷男性和女性的性腺類固醇合成，抑制生殖功能。據報道，催乳素升高藥物會使患者出現溢乳、閉經、男子女性型乳房和陽痿。伴性腺功能減退的長期高泌乳素血癥可引起男性和女性受試者的骨密度下降。
陰莖異常勃起
尚未有使用瑞欣妥導致陰莖異常勃起的病例報告。然而，有報道口服利培酮患者出現陰莖異常勃起的罕見病例。但尚不能建立此類事件與口服利培酮的相關性，但有報道，其他α-腎上腺受體阻斷劑可誘發陰莖異常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的陰莖異常勃起需進行外科手術。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
在一項大規模、開放性的上市前試驗（約1300例患者）中，僅有1例28歲的女性患者口服利培酮后出現TTP的報道。該患者出現了黃疸、發熱和青腫，但經血漿分離后痊愈。TTP與利培酮治療的關系尚未知。
止吐作用
利培酮對動物有止吐作用，對人類也可能有該作用，且可能掩蓋某些藥物過量的體征和癥狀或腸梗阻、瑞氏綜合征和腦腫瘤等疾病。
體溫調節
使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當患者處于可能會升高深部體溫的條件（如劇烈運動、處于高溫環境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水）下，建議對使用瑞欣妥的患者進行適當的護理。
自殺
潛在的自殺企圖是精神分裂癥本身固有的。在藥物治療的同時，應對高風險患者進行嚴密監控。因瑞欣妥由醫療專業人士處方，故自殺不太可能源于藥物過量。
具有伴發疾病的患者
伴有某些全身疾病患者的臨床使用經驗有限。對于路易氏小體性癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥（包括瑞欣妥）時，應權衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合征的風險。同時以上人群對抗精神病藥物有較強的敏感度，除出現錐體外系癥狀外還會出現遲緩、混亂、體位不穩而經常跌倒。
患有可影響代謝或血液動力學反應的疾病或情況時，使用瑞欣妥應謹慎。未在有新近發生心肌梗塞或不穩定心臟病的適用患者中評價瑞欣妥或使用瑞欣妥。因上述患者屬于上市前試驗的排除范圍。
QT間期
與其它抗精神病藥物一樣，對有心律失常病史、先天性QT間期延長綜合征的患者給予瑞欣妥，及與已知會延長QT間期的藥物合用時，應謹慎。
藥物合用治療
因潛在的藥物相互作用，建議患者將正在服用或將服用的處方藥或非處方藥告知醫生。
酒精
在瑞欣妥的治療期內，應建議患者不接觸酒精。
對駕駛及操作機器能力的影響
瑞欣妥有損傷判斷、思考或運動技能的可能性，對需要警覺性的活動有所影響。在多劑量試驗中，5％的瑞欣妥組患者曾出現嗜睡（參見表1）。因此，在了解到患者對瑞欣妥的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。
瑞欣妥含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。
請置于兒童不易拿到處。
【瑞欣妥禁忌】
已知對利培酮、帕利哌酮或瑞欣妥中輔料過敏的惠者禁用。
【瑞欣妥性狀】
注射用利培酮微球(II)：白色或類白色的粉末狀細粒。
注射用利培酮微球(II)專用溶劑：無色的澄明液體。
【瑞欣妥有效期】
18個月。
配液后的效期:從微生物學的角度看，產品在配液之后必須立即使用。如不立即使用，則藥物使用者應當對使用前的儲存時間和儲存條件負責，不得在25℃條件下放置超過0.5小時
【瑞欣妥批準文號】
25mg國藥準字H20210001;
37.5mg國藥準字H20210002;
50mg國藥準字H21210003
【瑞欣妥生產企業】
企業名稱：山東綠葉制藥有限公司