【卓侖適應癥】結腸癌輔助化療：卡培他濱適用于Dukes’C期、原發腫瘤根治術后、適于接受氟嘧啶類藥物單獨治療的結腸癌患者的單藥輔助治療。其治療的無病生存期（DFS）不亞于5－氟尿嘧啶和甲酰四氫葉酸聯合方案(5-FU/LV)。卡培他濱單藥或與其他藥物聯合化療均不能延長總生存期（OS），但已有試驗數據表明在聯合化療方案中卡培他濱可較5-FU/LV改善無病生存期。醫師在開具處方使用卡培他濱單藥對Dukes’C期結腸癌進行輔助治療時，可參考以上研究結果。結直腸癌：卡培他濱單藥或與奧沙利鉑聯合（XELOX）適用于轉移性結直腸癌的一線治療。乳腺癌聯合化療：卡培他濱可與多西紫杉醇聯合用于治療含蒽環類藥物方案化療失敗的轉移性乳腺癌。乳腺癌單藥化療：卡培他濱亦可單獨用于治療對紫杉醇及含蒽環類藥物化療方案均耐藥或對紫杉醇耐藥和不能再使用蒽環類藥物治療（例如已經接受了累積劑量400mg/m2阿霉素或阿霉素同類物）的轉移性乳腺癌患者。耐藥的定義為治療期間疾病繼續進展（有或無初始緩解），或完成含有蒽環類藥物的輔助化療后6個月內復發。胃癌：卡培他濱適用于不能手術的晚期或者轉移性胃癌的一線治療。【卓侖用法用量】卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日總劑量2500mg/m2），治療2周后停藥1周，3周為一個療程。卡培他濱片劑應在餐后30分鐘內用水吞服。在與多西紫杉醇聯合使用時，卡培他濱的推薦劑量為1250mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周，與之聯用的多西紫杉醇推薦劑量為75mg/m2，每3周1次，靜脈滴注1小時。根據多西紫杉醇的說明書，在對接受卡培他濱和多西紫杉醇聯合化療的患者使用多西紫杉醇前，應常規應用一些化療輔助藥物。與奧沙利鉑聯合使用時，在對患者給予奧沙利鉑（劑量為130mg/m2，靜脈輸注2小時）后的當天即可開始卡培他濱的治療，劑量為1000mg/m2，每日2次，治療2周后停藥1周。有關奧沙利鉑用藥以及用藥前給予預治療藥物的詳細信息，參見奧沙利鉑的藥品說明書。表1和表2分別介紹了卡培他濱的起始劑量為1250mg/m2或1000mg/m2時，標準劑量和降低劑量的計算方法(見劑量調整指南)。當用于Dukes’C期結腸癌患者的輔助治療時，推薦治療時間為6個月，即卡培他濱1250mg/m2，每日2次口服，治療2周后停藥1周，以3周為一個療程，共計8個療程（24周）。表1.根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1250mg/m2體表面積（m２）標準劑量降低后的劑量(75％)950mg/m2降低后的劑量(50％)625mg/m2每次給藥劑量*（mg）每次給藥片數（早晨和晚上）每次給藥劑量*(mg)每次給藥劑量*(mg)　　150mg500mg　　≤1.251500-311508001.26～1.3716501313008001.38～1.5118002314509501.52～1.652000-4150010001.66～1.77215014165010001.78～1.91230024180011501.92～2.052500-5195013002.06～2.1726501520001300≥2.1828002521501450*每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等表2.根據體表面積計算的卡培他濱標準劑量和降低后的劑量，起始劑量1000mg/m2體表面積（m２）標準劑量降低后的劑量(75％)750mg/m2降低后的劑量(50％)500mg/m2每次給藥劑量*（mg）每次給藥片數（早晨和晚上）每次給藥劑量*(mg)每次給藥劑量*(mg)　　150mg500mg　　≤1.261150128006001.27～1.3813002210006001.39～1.5214503211007501.53～1.6616004212008001.67～1.7817505213008001.79～1.9218002314009001.93～2.062000-4150010002.07～2.1821501416001050≥2.1923002417501100*每日總劑量分為早晚各1次口服，早晚劑量相等劑量調整指南：在使用中卡培他濱用藥劑量可能需要調整，以達到適應患者個體化的需求。使用中應密切監測不良反應，并根據需要調整劑量以使患者能夠耐受治療。卡培他濱所致的不良反應可通過對癥治療、停藥和調整劑量等方式處理。藥物一經減量，以后便不應再增加劑量。當苯妥英和香豆素衍生物類抗凝劑類藥物與卡培他濱合用時，可能需要減量（見藥物相互作用：抗凝劑）。發生不良反應時，卡培他濱的劑量調整方案可參照下表進行處理（見表3和表4）。表3.卡培他濱聯合多西紫杉醇化療時劑量調整方案NCIC毒性分級*2級3級4級首次出現在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至0～1級，在該療程內卡培他濱原劑量持續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至0～1級，然后以原劑量的卡培他濱和多西紫杉醇繼續治療。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。在卡培他濱治療的14天內發時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至0～1級，在該療程內按卡培他濱原劑量的75％繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若3級不良反應持續至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至0～1級。對在療程中任何時候出現3級不良反應的患者，當不良反應緩解至0～1級時，以原卡培他濱劑量的75％和多西紫杉醇55mg/m2繼續以后的療程。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。中止治療，除非主管醫師認為用卡培他濱原劑量的50％繼續治療對患者最有利。同一不良反應再次出現在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至0～1級，在該療程內按卡培他濱原劑量的75％繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至0～1級。對在療程中任何時候再次出現2級不良反應的患者，當不良反應緩解至0～1級時，以原卡培他濱劑量的75％和多西紫杉醇55mg/m2繼續以后的療程。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至0～1級，在該療程內按卡培他濱原劑量的50％繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若3級不良反應持續到應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至0～1級。對在療程中任何時候再次出現3級不良反應的患者，當不良反應緩解至0～1級時，以原卡培他濱劑量的50％繼續以后的療程，停止使用多西紫杉醇。有條件時采用輔助措施預防不良反應。中止治療。NCIC毒性分級*2級3級4級同一不良反應第三次出現在卡培他濱治療的14天內發生時：暫停卡培他濱治療，直至不良反應緩解至0～1級；在該療程內按卡培他濱原劑量的50％繼續治療，療程中漏服的卡培他濱劑量不再補充。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。若2級不良反應持續至應進行下一次卡培他濱/多西紫杉醇療程時：延遲治療，直至不良反應緩解至0～1級。對在療程中任何時候第3次出現2級不良反應的患者，當不良反應緩解至0～1級時，以原卡培他濱劑量的50％繼續以后的療程，停止使用多西紫杉醇。有條件時可采用輔助措施預防不良反應。中止治療。　同一不良反應第四次出現中止治療。　　*除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所（NCIC）制定的常見毒性反應分級標準（CTC）（見注意事項）。卡培他濱用作單藥化療時的劑量調整見表4。表4.卡培他濱單藥化療時劑量調整方案NCIC不良反應分級*治療過程中下一療程劑量調整（％起始劑量）?1級維持原劑量維持原劑量?2級第一次出現暫停用藥，直至恢復到0～1級100％第二次出現暫停用藥，直至恢復到0～1級75％第三次出現暫停用藥，直至恢復到0～1級50％第四次出現永久中止治療?3級第一次出現暫停用藥，直至恢復到0～1級75％第二次出現暫停用藥，直至恢復到0～1級50％第三次出現永久中止治療　?4級第一次出現永久中止治療或若醫師認為繼續治療對患者最有利，則暫停用藥，直至緩解到0～1級后繼續治療。50％*除手足綜合征外，使用加拿大臨床試驗組國家癌癥研究所制定的常見毒性反應分級標準（見注意事項）。發生1級不良反應時，不建議進行劑量調整。若出現2級或3級不良反應時，應暫停卡培他濱治療。一旦不良反應消失或嚴重程度降為1級，可以用原劑量卡培他濱或按照上表調整的劑量重新開始治療。若出現4級不良反應，應暫停治療直至不良反應消失或嚴重程度降為1級后，再以原劑量的50％重新開始治療。由于毒性反應而漏服的卡培他濱劑量不再補充或恢復；患者改為繼續計劃療程。特殊人群起始劑量的調整：肝功能損害：對由肝轉移引起的輕到中度肝功能障礙患者不必調整起始劑量，但應對患者密切監測。目前尚未對嚴重肝功能障礙患者進行研究。腎功能損害：對輕度腎功能損害患者（肌酐清除率=51-80ml/分[Cockroft和Gault，計算公式詳見下文]）不建議調整卡培他濱的起始劑量。對中度腎功能損害患者（基線肌酐清除率=30-50ml/分），當用于單藥化療或與多西紫杉醇聯合化療時，建議卡培他濱起始劑量減為標準劑量的75％（從1250mg/m2，每日2次減為950mg/m2一天2次）（見藥代動力學：特殊人群）。患者出現2級到4級不良事件（見注意事項）后相應的劑量調整建議根據表3和表4的要求進行。對腎功能中度受損患者起始劑量的調整建議既可應用于卡培他濱單藥治療，也可應用于卡培他濱和多西紫杉醇聯合治療。Cockroft和Gault方程：男性肌酐清除=（140－年齡[歲]）（體[kg]）（72）（血清肌酐[mg/dl]）女性肌酐清除率=0.85×男性肌酐清除率老年患者：卡培他濱單藥治療時，不需要對起始劑量進行調整。與年輕患者相比，卡培他濱在老年患者（>60歲）中的不良反應更為顯著。卡培他濱與奧沙利鉑聯合使用時，老年患者（≥65歲）與年輕患者相比出現更多的3～4度不良反應以及導致停藥的不良反應。醫生應該密切監測卡培他濱對老年患者的作用。當卡培他濱與多西他賽聯合使用時，在60歲及以上的患者中可觀察到3度或4度藥物相關性不良事件的發生率升高。因此，對于60歲及以上接受卡培他濱加多西他賽聯合治療的患者，建議將卡培他濱的起始劑量降低至75％。與順鉑聯合應用，卡培他濱的推薦劑量是1000mg/m2，1天2次，治療2周后停藥1周。順鉑劑量80mg/m2，于每3周療程的第1天，靜脈滴注，2小時滴完。首劑卡培他濱于第一天晚間服用，最后一劑于第15天早晨服用。接受卡培他濱和順鉑聯合治療的患者，在給予順鉑前，需按照順鉑的產品說明書給予充分的水化和止吐治療。與順鉑聯合,出現了主治醫生考慮的并不嚴重或無生命危險的毒副作用，如：脫發、食欲改變、指甲變色等，可以繼續按始劑量治療，而不需減量或中斷。如需要進一步關于順鉑的資料請查詢順鉑說明書信息。對于血液毒性劑量調整如果療程開始時，患者的絕對中性粒細胞計數（ANC）大于1000x106/l，血小板計數大于100,000x106/l，可以開始新的3周療程。否則，治療需要推遲直到血液指標恢復后。血液毒性劑量調整的詳細指導見表5。表5.卡培他濱(X)聯合順鉑（P）在計劃治療期間根據血液毒性進行的劑量調整方案中性粒細胞絕對值ANC計數(x106/l)血小板計數(x106/l)卡培他濱和順鉑在治療重新開始時的劑量調整≥1500和≥100,000X:100％起始劑量，無需延遲P:100％起始劑量，無需延遲≥1000且<1500和≥100,000X:75％起始劑量，無需延遲P:75％起始劑量，無需延遲<1000和/或<100,000X:延遲直至ANC≥1000和血小板≥100,000,然后當ANC≥1000至<1500時治療量為起始劑量的75％，當ANC≥1500時治療量為起始劑量的100％P:延遲直至ANC≥1000和血小板≥100,000,然后當ANC≥1000至<1500時治療量為原劑量的75％，當ANC≥1500時治療量為起始劑量的100％如果治療期間進行的非計劃評估發現劑量限制性毒性，必須中斷這一療程中卡培他濱的給藥，在此后的療程中卡培他濱和順鉑應減量，見表6。表6.卡培他濱（X）聯合順鉑（P）治療期間出現血液毒性時進行的劑量調整方案劑量限制性毒性卡培他濱與順鉑劑量調整4級中性粒細胞減少癥超過5天*X:75％起始劑量P:75％起始劑量4級血小板減少癥*X:50％起始劑量P:50％起始劑量中性粒細胞減少性發熱,中性粒細胞減少性敗血癥,中性粒細胞減少性感染X:中斷治療，除非醫師認為血液毒性恢復至0～1級后，繼續以50％起始劑量治療，對患者最有利P:中斷治療，除非醫師認為血液毒性恢復至0～1級后，繼續以50％起始劑量治療，對患者最有利*根據NCIC分級標準。非血液毒性時的劑量調整：卡培他濱卡培他濱劑量調整的建議適用于與卡培他濱有關的毒副作用而不是與順鉑或聯合治療有關的毒副作用。如：神經毒性或耳毒性并不需要減少卡培他濱劑量。如果發生2、3或4級非血液毒性反應，必須馬上中斷或停止卡培他濱治療，見表3（也可見第一節，注意事項）。卡培他濱治療中斷應被算作治療時間的缺失，缺失的劑量不予補償。應該繼續維持原定的治療方案。如果治療中計算的肌酐清除率小于30ml/min，應停止卡培他濱治療。表7總結了根據肌酐清除率進行的卡培他濱和順鉑劑量調整。非血液毒性的劑量調整：順鉑順鉑劑量調整的建議適用于與順鉑治療有關的毒副作用而不是與卡培他濱或聯合給藥有關的毒副作用。順鉑劑量調整見順鉑說明書信息。腎毒性：治療前肌酐清除率應大于60ml/min，同時應在每一療程前根據Cockroft-Gault公式計算出肌酐清除率。第1個療程后，如果肌酐清除率<60ml/min，水化24小時后必須重新計算。腎功能受損的患者，順鉑劑量的調整必須與順鉑說明書信息中的指導一致。在應用卡培他濱和順鉑的臨床研究中，順鉑劑量調整見表7。表7.順鉑和卡培他濱根據肌酐清除率進行的劑量調整方案肌酐清除率順鉑劑量卡培他濱劑量≥60ml/min全量全量41-59ml/min順鉑劑量mg/m2的數值與肌酐清除率ml/min數值相同，如肌酐清除率為45ml/min，順鉑劑量為45mg/m2全量≤40ml/min永久停用順鉑全量*≤30ml/min　永久停用卡培他濱*如果肌酐清除低于40ml/min，可以繼續單用卡培他濱治療，只要肌酐清除率>30ml/min。惡心或嘔吐：對于3、4級惡心或嘔吐，盡管已充分預防，后續療程中順鉑應減量至60mg/m2。耳毒性：有聽力減退、新出現耳鳴或新的聽力圖高頻聽力顯著喪失，應終止順鉑，但繼續應用卡培他濱。神經毒性：出現2級NCI-CTC神經毒性的患者應停用順鉑，但卡培他濱應繼續應用。【卓侖注意事項】腹瀉：卡培他濱可引起腹瀉，有時比較嚴重。對于出現嚴重腹瀉的患者應給予密切監護，若患者開始出現脫水，應立即補充液體和電解質。在適當的情況下，應及早開始使用標準止瀉治療藥物（如洛哌丁胺）。必要時需降低給藥劑量（見用法用量）。脫水：必須預防脫水，并且在脫水出現時及時糾正。病人出現厭食、虛弱、惡心、嘔吐或腹瀉時早期即可出現脫水。當出現2級(或以上)脫水癥狀時，必須立即停止卓侖的治療，同時糾正脫水。直到病人脫水癥狀消失，且導致脫水的直接原因被糾正和控制后，才可以重新開始卓侖治療。針對此不良事件，調整給藥劑量是必要的。已觀察到的卡培他濱的心臟毒性與氟尿嘧啶藥物類似，包括心肌梗死、心絞痛、心律不齊、心臟停搏、心功能衰竭和心電圖改變。既往有冠狀動脈疾病史的患者中這些不良事件可能更常見。既往有因二氫嘧啶脫氫酶缺乏（DPD）引起的5-氟尿嘧啶相關的罕見、難以預料的嚴重毒性（例如口腔炎癥、腹瀉、嗜中性粒細胞減少癥和神經毒性）發生。因此無法排除DPD水平降低與5-氟尿嘧啶潛在致死性毒性效應增強之間存在關聯的可能。卡培他濱可引起手足綜合征（手掌-足底紅腫疼痛或化療引起肢端紅斑），一種皮膚毒性。轉移性腫瘤患者接受卡培他濱單藥治療，手足綜合征出現的中位時間為79天（范圍從11到360天），嚴重程度為1到3級。1級手足綜合征定義為出現下列任一現象：手和/或足的麻木、感覺遲鈍/感覺異常、麻刺感、紅斑和/或不影響正常活動的不適。2級手足綜合征定義為手和/或足的疼痛性紅斑和腫脹和/或影響患者日常生活的不適。3級手足綜合征定義為手和/或足濕性脫屑、潰瘍、水皰或嚴重的疼痛和/或使患者不能工作或進行日常活動的嚴重不適。出現2或3級手足綜合征時應暫停使用卡培他濱，直至恢復正常或嚴重程度降至1級。出現3級手足綜合征后，再次使用卡培他濱時應減低劑量（見用法用量）。卡培他濱與順鉑聯合治療時，針對手足綜合征不建議使用維生素B6（吡哆醇）改善癥狀或二級預防，原因是有報道維生素B6可能降低順鉑的療效。卡培他濱可引起高膽紅素血癥。如果藥物相關的膽紅素升高>3.0×ULN或肝轉氨酶（ALT，AST）升高>2.5×ULN，應立即暫停使用卡培他濱。當膽紅素降低至≤3.0×ULN或者肝轉氨酶≤2.5×ULN，可恢復使用卡培他濱。一項藥物相互作用研究顯示，卡培他濱與單劑量華法林聯合給藥時，S-華法林的平均AUC顯著增加（XxX57％）。研究結果提示該相互作用可能是由于卡培他濱對細胞色素P450-2C9同工酶系統的抑制作用。對使用卡培他濱同時口服香豆素類衍生物抗凝劑的患者，應密切監測其抗凝反應（INR或PT），并相應調整抗凝劑的劑量（見藥物相互作用）。應嚴密監測卡培他濱治療的毒性反應。大多數不良反應是可逆的，雖然劑量可能需要限制或降低，但無需終止用藥（見用法用量）。腎功能損害卡培他濱應用于腎功能損害患者時須謹慎。同5-氟尿嘧啶一樣，中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30～50mL/min[Cockroft和Gault]）治療相關3或4級不良反應事件的發生率較高。對中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30～50mL/min[Cockroft和Gault]），建議卡培他濱的起始給藥劑量減為標準劑量的75％。這一劑量調整建議即適用于卡培他濱單藥治療，也適用于卡培他濱聯合治療。如患者出現2～4級不良事件，應嚴密監測并立即暫停給藥，隨后的劑量調整可參考相應的劑量調整表格。肝功能損害卡培他濱用于肝功能損害患者時應密切監測。非肝轉移引起的肝損傷或嚴重肝損傷對卡培他濱體內分布的影響尚不明確（見特殊人群的藥代動力學和特殊用藥指南）。【卓侖禁忌】已知對卡培他濱或其任何成份過敏者禁用。既往對氟尿嘧啶有嚴重、非預期的反應或已知對氟嘧啶過敏患者禁用卡培他濱。同其他氟尿嘧啶藥物一樣，卡培他濱禁用于已知二氫嘧啶脫氫酶（DPD）缺陷的患者。卡培他濱不應與索立夫定或其類似物（如溴夫定）同時給藥（見藥物相互作用）。卡培他濱禁用于嚴重腎功能損傷患者（肌酐清除率低于30mL/分）。聯合化療時，如存在任一聯合藥物相關的禁忌癥，則應避免使用該藥物。對順鉑的禁忌癥同樣適用于卡培他濱和順鉑聯合治療。【卓侖性狀】薄膜包衣片，除去包衣后顯白色或者類白色。【卓侖有效期】24個月【卓侖批準文號】國藥準字H20133361【卓侖生產企業】企業名稱：齊魯制藥有限公司