瑞菲樂(lè)(馬來(lái)酸阿法替尼片)

【瑞菲樂(lè)用法用量】
阿法替尼應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)豐富的醫(yī)生指導(dǎo)下使用。開始治療之前應(yīng)采用經(jīng)充分驗(yàn)證的檢測(cè)方法確定EGFR的突變狀態(tài)。
推薦劑量：
阿法替的推薦劑量為40mg，每日一次。目前尚無(wú)充分證據(jù)支持患者可從50mg劑量中得到更大獲益。
阿法替尼不應(yīng)與食物同服。在進(jìn)食后至少3小時(shí)或進(jìn)食前至少1小時(shí)服用阿法替尼。（見[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。應(yīng)整片用水吞服。
阿法替尼應(yīng)持續(xù)治療直至疾病發(fā)生進(jìn)展或患者不能耐受(見下表1)。
因不良反應(yīng)調(diào)整劑量
對(duì)于有癥狀的藥物不良反應(yīng)(如伴有嚴(yán)重/持續(xù)腹瀉或皮膚相關(guān)的不良反應(yīng))，可根據(jù)表1所列，通過(guò)中斷治療和減少阿法替尼的劑量得到控制(見[不良反應(yīng)];關(guān)于處理具體藥物相關(guān)不良事件(AE)的更多詳情見[注意事項(xiàng)])。
漏服：如果漏服1次阿法替尼，患者應(yīng)當(dāng)在當(dāng)天記起時(shí)盡快服用，但是，如果距下次服藥時(shí)間不到8小時(shí)，則不需要額外補(bǔ)充漏服的劑量。
腎功能損害患者
尚無(wú)專門的試驗(yàn)研究腎功能損害患者服用阿法替尼的安全性、藥代動(dòng)力學(xué)以及有效性�；�于群體藥代動(dòng)力學(xué)分析（見[藥代動(dòng)力學(xué)]），輕度或中度腎功能損害的患者不必調(diào)整起始劑量，不推薦嚴(yán)重腎功能損害患者（肌酐清除率＜30mL/min）接受阿法替尼治療。
肝功能損害患者
輕度（Child-PughA）或中度（Child-PughB）肝功能損害患者的阿法替尼暴露量沒(méi)有顯著改變（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。輕度或中度肝功能損害患者不必調(diào)整起始劑量，尚未在嚴(yán)重（Child-PughC）肝功能損害患者中研究阿法替尼。不推薦該人群接受阿法替尼治療。
年齡、種族、性別
無(wú)需基于患者年齡種族或性別調(diào)整劑量（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
兒科人群
尚未在兒科患者中研究阿法替尼的安全性和有效性，因此，不推薦兒童或青少年接受阿法替尼治療。
因藥物相互作用調(diào)整劑量
P-精蛋白（P-gp）抑制劑
如果需要使用P-精蛋白（P-gp）抑制劑，應(yīng)采用交替劑量給藥，即P-gp抑制劑給藥與阿法替尼給藥時(shí)間盡可能長(zhǎng)。P-gp抑制劑應(yīng)在阿法替尼給藥后6小時(shí)（P-gp抑制劑每天兩次給藥）或12小時(shí)（P-gp抑制劑每天一次給藥）給藥。對(duì)于需要P-gp抑制劑治療的患者，如果不能耐受，可將阿法替尼每日劑量降低10mg。停用P-gp抑制劑后，只要可以耐受，可繼續(xù)以之前的劑量治療（見[注意事項(xiàng)]、[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
P-精蛋白（P-gp）誘導(dǎo)劑
對(duì)于需要P-gp誘導(dǎo)劑長(zhǎng)期治療的患者，只要可以接受，阿法替尼的每日劑量增加10mg。停用P-gp誘導(dǎo)劑2-3日后，繼續(xù)以之前的劑量接受阿法替尼治療（見[藥物相互作用]及[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
替代給藥方法
如果不能吞咽完整藥片，可將阿法替尼片分散于大約100ml非碳酸飲用水中。不應(yīng)使用其他液體。將藥片置入水中時(shí)不應(yīng)壓碎，間或攪拌，最長(zhǎng)15分鐘，直到藥品分散成極小的顆粒。應(yīng)立即服下分散液。用大約100ml水沖洗玻璃杯，然后引用。分散液可也通過(guò)胃管給藥。

【瑞菲樂(lè)注意事項(xiàng)】
腹瀉
腹瀉,包括嚴(yán)重腹瀉,在阿法替尼治療期間已有報(bào)告（見[不良反應(yīng)]）。腹瀉可導(dǎo)致伴有或不伴有腎功能損害的脫水,在極少的病例中可導(dǎo)致致命結(jié)果。腹瀉通常在治療的最初2周內(nèi)發(fā)生。3級(jí)腹瀉最常發(fā)生于治療的最初6周內(nèi)。腹瀉的主動(dòng)管理（包括充足的補(bǔ)液結(jié)合抗腹瀉劑，特別是在治療的最初6周內(nèi)）很重要，并且應(yīng)在最初出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)就開始。應(yīng)使用抗腹瀉劑（如洛哌丁胺），如有必要，應(yīng)將劑量遞增至經(jīng)批準(zhǔn)的最高推薦劑量�；颊邞�(yīng)隨時(shí)可獲取抗腹瀉劑，以便在首次出現(xiàn)腹瀉癥狀時(shí)即可開始治療，并持續(xù)到腹瀉停止12小時(shí)。嚴(yán)重腹瀉的患者（持續(xù)超過(guò)48小時(shí)的2級(jí)腹瀉或3級(jí)腹瀉）需要中斷和減少劑量，或停止阿法替尼治療（見[用法用量]）。脫水的患者可能需要經(jīng)靜脈給予電解質(zhì)和液體。
皮膚相關(guān)不良反應(yīng)
在接受阿法替尼治療的患者中已經(jīng)報(bào)告了皮疹／痤瘡（見[不良反應(yīng)]）。總體上，皮疹都表現(xiàn)為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露于日光的部位發(fā)生或惡化。對(duì)于暴露于日光的患者，建議穿防護(hù)衣，和/或使用防曬品。對(duì)皮膚病反應(yīng)進(jìn)行早期干預(yù)（如潤(rùn)膚劑、抗生素）有利于持續(xù)進(jìn)行阿法替尼治療。
伴有持久或嚴(yán)重皮膚反應(yīng)的患者也可能需要暫時(shí)中斷治療、減少劑量（見[用法用量]）、接受額外的治療干預(yù)、以及轉(zhuǎn)診至具有管理這些皮膚病反應(yīng)的經(jīng)驗(yàn)的專家處。已經(jīng)報(bào)道了大皰性、皰性以及剝脫性皮膚病，其中極少病例可能是Stevens-Johnson綜合征和中毒性表皮壞死松解癥。如果患者發(fā)生嚴(yán)重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應(yīng)永久停用阿法替尼治療。
女性、低體重以及潛在的腎功能損害
已經(jīng)觀察到在女性患者、較低體重患者以及有潛在腎功能損害患者中阿法替尼暴露量更高（見[藥代動(dòng)力學(xué)]）。這可導(dǎo)致發(fā)生EGFR介導(dǎo)的不良事件的風(fēng)險(xiǎn)更高，如腹瀉、皮疹／痤瘡和口腔炎。建議密切監(jiān)測(cè)具有這些風(fēng)險(xiǎn)因素的患者。
間質(zhì)性肺疾病（ILD）
不同臨床試驗(yàn)中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6％發(fā)生間質(zhì)性肺疾病或者ILD樣不良反應(yīng)（例如，肺浸潤(rùn)、肺炎、急性呼吸窘迫綜合征或過(guò)敏性肺泡炎），其中0.4％死亡。亞裔患者（2.3％；38/1657）相比白人患者（1.0％；23/2241）的ILD發(fā)生率更高。在LUX-Lung3中，阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為1.3％，并導(dǎo)致1％死亡。在LUX-Lung8中，阿法替尼治療患者中3級(jí)或以上ILD的發(fā)生率為0.9％，并導(dǎo)致0.8％的死亡。尚未對(duì)有ILD病史的患者進(jìn)行研究。應(yīng)對(duì)出現(xiàn)肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發(fā)燒）急性發(fā)作和/或不可解釋惡化的所有患者進(jìn)行仔細(xì)的評(píng)估以排除ILD。應(yīng)中斷阿法替尼治療，并對(duì)這些癥狀進(jìn)行研究。如果確診ILD，則應(yīng)永久停用阿法替尼，并且必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)闹委煟ㄒ奫用法用量]）。
嚴(yán)重肝功能損害
已經(jīng)報(bào)道了有少于1％的患者在阿法替尼治療期間發(fā)生了肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在惡性腫瘤進(jìn)展相關(guān)的合并癥。對(duì)于預(yù)先存在肝病的患者，建議定期檢查肝功能。肝功能發(fā)生惡化的患者可能需要中斷阿法替尼治療（見[用法用量]）。對(duì)于在應(yīng)用阿法替尼期間發(fā)生嚴(yán)重肝功能損害的患者，應(yīng)停用阿法替尼。
角膜炎
出現(xiàn)急性或惡化的眼部炎癥、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛和/或紅眼等癥狀應(yīng)及時(shí)轉(zhuǎn)診至眼科專家。如果診斷證實(shí)有潰瘍性角膜炎，應(yīng)中斷或停止阿法替尼治療。如果診斷是角膜炎，應(yīng)仔細(xì)考量繼續(xù)治療的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于有角膜炎、潰瘍性角膜炎或嚴(yán)重干眼癥病史的患者，應(yīng)慎用阿法替尼。使用隱形眼鏡也是角膜炎和潰瘍的風(fēng)險(xiǎn)因素（見[不良反應(yīng)]）。左心室功能
左心室功能不全與HER2抑制有關(guān)�，F(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)未提示阿法替尼會(huì)對(duì)心臟收縮力造成不良影響。但是，尚未在左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）異�；蛴袊�(yán)重心臟病史的患者中研究阿法替尼。對(duì)于有心臟風(fēng)險(xiǎn)因素的患者和具有影響LVEF的條件的患者，應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)（包括在基線時(shí)和在阿法替尼治療期間評(píng)估LVEF）。對(duì)于在治療期間發(fā)生相關(guān)心臟體征/癥狀的患者，應(yīng)考慮進(jìn)行心臟監(jiān)測(cè)（包括LVEF評(píng)估）。
對(duì)于射血分?jǐn)?shù)低于正常下限的患者，應(yīng)考慮心臟科會(huì)診及中斷或停止阿法替尼治療。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼之前給予P-gp強(qiáng)抑制劑，可能會(huì)導(dǎo)致阿法替尼暴露量增加，因此應(yīng)慎用。如果需要使用P-gp抑制劑，應(yīng)與阿法替尼同時(shí)給藥或在其之后給藥。與P-gp強(qiáng)誘導(dǎo)劑同時(shí)治療可能會(huì)減少阿法替尼的暴露量（見[用法用量]、[藥物相互作用]和[藥代動(dòng)力學(xué)]）。
對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響
阿法替尼對(duì)駕駛和機(jī)器操作能力的影響較小。在治療期間，部分患者報(bào)告的眼部不良反應(yīng)（結(jié)膜炎，干眼癥，角膜炎），這可能會(huì)影響患者駕駛或操作機(jī)械的能力。

【瑞菲樂(lè)禁忌】
阿法替尼禁用于已知對(duì)阿法替尼或任何輔料過(guò)敏的患者。

【瑞菲樂(lè)性狀】
20mg，白色或類白色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
30mg，深藍(lán)色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。
40mg，淺藍(lán)色圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色或類白色。

【瑞菲樂(lè)有效期】
24個(gè)月

【瑞菲樂(lè)批準(zhǔn)文號(hào)】
按C24H25ClFN5O3計(jì)（1）20mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203458；（2）30mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203460；（1）40mg：國(guó)藥準(zhǔn)字H20203459；

【瑞菲樂(lè)生產(chǎn)企業(yè)】
齊魯制藥有限公司