【佑立升適應(yīng)癥】
佑立升適用于既往對(duì)糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療反應(yīng)不佳的成人和6歲及以上兒童慢性免疫性(特發(fā)性)血小板減少癥(ITP)患者，使血小板計(jì)數(shù)升高并減少或防止出血。
佑立升僅用于因血小板減少和臨床條件導(dǎo)致出血風(fēng)險(xiǎn)增加的ITP患者。
【佑立升用法用量】
應(yīng)采用能使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到并維持≥50,000/uL的最低劑量。基于用藥后血小板計(jì)數(shù)的反應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化劑量調(diào)整。不得為了使患者血小板計(jì)數(shù)達(dá)到正常而使用佑立升。在臨床研究中，血小板計(jì)數(shù)通常在佑立升治療開始后1-2周內(nèi)升高，在治療終止后1-2周內(nèi)下降。
佑立升應(yīng)在以下產(chǎn)品使用前間隔至少2小時(shí)或使用后間隔至少4小時(shí)服用，包
括抗酸藥、富含鈣(≥50mg鈣)的食物(如乳制品、豆制品(不包括豆奶)、海
產(chǎn)品、芝麻、脫水蔬菜等，具體可參考《中國(guó)食物成分表》)、或含有多價(jià)陽
離子(如鋁、鈣、鐵、鎂、硒和鋅)的礦物質(zhì)補(bǔ)充劑。佑立升可與低鈣(<50mg)
或不含鈣的食物同時(shí)服用。
初始劑量方案
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升的建議起始劑量為1片，25mg（按C25H22N4O4計(jì)算，以下涉及艾曲泊帕乙醇胺片劑量的部分均為按C25H22N4O4計(jì)算）每日一次。
肝功能損害患者應(yīng)減量用藥。
監(jiān)測(cè)和劑量調(diào)整
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升治療開始后，必要時(shí)調(diào)整劑量使血小板計(jì)數(shù)達(dá)到并維持≥50*10^9/L，以減少出血的風(fēng)險(xiǎn)。成人患者和12-17歲的兒童患者的劑量不得超過每日75mg，6-11歲的兒童患者劑量不得超過每日50mg.
佑立升治療過程中，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)臨床血液學(xué)和肝功能檢查，并按照表1所列的劑量調(diào)整方案，根據(jù)血小板計(jì)數(shù)調(diào)整佑立升劑量。
佑立升治療期間，應(yīng)每周評(píng)估全血細(xì)胞計(jì)數(shù)（CBC），包括血小板計(jì)數(shù)和外周血涂片，直至達(dá)到血小板計(jì)數(shù)穩(wěn)定（至少4周血小板計(jì)數(shù)≥50*10^9/L）。此后，應(yīng)每月檢測(cè)一次CBC，包括血小板計(jì)數(shù)和外周血涂片。
佑立升標(biāo)準(zhǔn)的劑量調(diào)整方法，無論是加量還是減量，每次增減25mg每日一次。然而，少數(shù)患者可能需要采用在不同日期服用不同規(guī)格的片劑的聯(lián)合劑量方法或者需要更低的給藥頻率。臨床允許時(shí)可以調(diào)整合并的ITP用藥的劑量方案，以避免佑立升治療期間血小板過高。24小時(shí)內(nèi)使用佑立升的次數(shù)不應(yīng)超過1次。
在佑立升的任何劑量調(diào)整后，應(yīng)監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，至少每周一次，監(jiān)測(cè)2-3周。等待至少2周后，觀察劑量調(diào)整對(duì)患者血小板計(jì)數(shù)療效的影響，然后再考慮是否繼續(xù)調(diào)整劑量。任何肝硬化（即Child-Pugh評(píng)分≥5）的患者，增加劑量前等待3周。
停藥
6歲及以上兒童和成人患者
佑立升以75mg每日一次劑量治療12-17歲兒童和成人患者或以50mg每日一次劑量治療6-11歲兒童患者4周后，如血小板計(jì)數(shù)仍未升高至足以避免臨床嚴(yán)重出血的水平，應(yīng)停止佑立升治療。
如果出現(xiàn)了明顯的肝功能異常，也應(yīng)考慮停用佑立升。
停藥后應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測(cè)包括血小板計(jì)數(shù)在內(nèi)的血常規(guī)，每周一次，至少4周。
特殊人群
腎功能損害
不需要對(duì)腎功能損害患者進(jìn)行劑量調(diào)整。然而，由于臨床經(jīng)驗(yàn)有限，腎功能損害患者應(yīng)慎用佑立升，并密切監(jiān)測(cè)。
肝功能損害
肝硬化（肝功能損害，Child-Pugh評(píng)分≥5）的ITP患者應(yīng)慎用佑立升，并密切監(jiān)測(cè)。
未在肝功能損害的中國(guó)ITP患者中開展藥代動(dòng)力學(xué)研究。參考國(guó)外相關(guān)臨床研究結(jié)果，如果認(rèn)為肝功能損害的ITP患者有必要使用佑立升，以25mg隔日一次減量劑量開始佑立升治療。肝功能損害患者開始佑立升治療后，增加劑量前應(yīng)等待3周。
老年患者（65歲以上）
在年齡≥65歲的患者中使用佑立升的數(shù)據(jù)有限，尚無85歲以上患者的用藥經(jīng)驗(yàn)。在佑立升的臨床研究中，年齡≥65歲的受試者和較年輕的受試者之間佑立升的安全性總體上無臨床顯著差異。其他報(bào)告的臨床經(jīng)驗(yàn)也未發(fā)現(xiàn)老年人和較年輕患者間的療效差異，但不排除個(gè)別老年患者對(duì)藥物更敏感。
【佑立升注意事項(xiàng)】
肝毒性：
佑立升可引起肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常、嚴(yán)重肝毒性和潛在致命性肝損傷。慢性成人ITP受試者接受佑立升治療的臨床研究中，觀察到血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）和間接膽紅素升高（參見不良反應(yīng)）。臨床研究表明，與白人相比，接受佑立升治療的ITP患者中，亞洲人種更頻繁報(bào)告肝膽實(shí)驗(yàn)室檢查異常，符合藥物性肝損傷（DILI）篩選標(biāo)準(zhǔn)的亞洲受試者比例高于白人受試者。這些結(jié)果大多為輕度（1-2級(jí)），具有可逆性，并且無提示肝功能損害的顯著臨床癥狀。
對(duì)成人慢性ITP患者進(jìn)行的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究中，安慰劑組1名患者和艾曲泊帕乙醇胺組的1名患者出現(xiàn)4級(jí)肝功能檢查異常。
在慢性兒童ITP患者中開展的2項(xiàng)安慰劑對(duì)照III期研究中，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有4.7％和0％的患者報(bào)告有ALT≥3x正常值上限(xULN)不良事件。

開始佑立升治療前，測(cè)定血清ALT、AST和膽紅素水平，劑量調(diào)整期間每2周測(cè)定一次，達(dá)到穩(wěn)定劑量后，每月測(cè)定一次。佑立升可抑制UDP葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶（UGT）1A1和有機(jī)陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽（OATP）1B1，可由此導(dǎo)致高間接膽紅素血癥。如果膽紅素水平升高，應(yīng)進(jìn)行膽紅素分類檢測(cè)。應(yīng)在3-5天內(nèi)復(fù)查并評(píng)價(jià)血清肝功能檢查異常。如果證實(shí)肝功能異常，則監(jiān)測(cè)血清肝功能檢查指標(biāo)，直至肝功能指標(biāo)恢復(fù)正常、穩(wěn)定或者恢復(fù)至基線水平。如果肝功能正常患者中的ALT水平升高≥3xULN，或治療前氨基轉(zhuǎn)移酶升高患者中的ALT水平升高≥3x基線值（或>5xULN，以較低者為準(zhǔn)），并發(fā)生以下ALT改變情況，則應(yīng)終止佑立升治療：
?進(jìn)展性，或
?持續(xù)≥4周，或
?伴直接膽紅素升高，或
?伴肝功能損害的臨床癥狀或肝功能失代償證據(jù)
在臨床研究中發(fā)現(xiàn)了嚴(yán)重肝損傷的孤立病例。肝臟實(shí)驗(yàn)室檢查值升高發(fā)生
在開始服用艾曲泊帕乙醇胺后大約三個(gè)月。在所有病例中，不良事件在停用艾
曲泊帕乙醇胺后緩解。
肝病患者應(yīng)慎用佑立升。有肝功能損害的ITP患者應(yīng)采用較低劑量開始佑立升治療（參見用法用量）。
血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥：
血小板計(jì)數(shù)高于正常范圍時(shí)，理論上存在血栓形成/血栓栓塞并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)。在ITP患者中開展的艾曲泊帕乙醇胺臨床試驗(yàn)顯示，血小板計(jì)數(shù)低和正常時(shí)也觀察到血栓事件發(fā)生。
已知有血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，包括但不限于遺傳性（如因子VLeiden突變）或獲得性因素（如ATIII缺乏、抗磷脂綜合征）、高齡、長(zhǎng)期制動(dòng)、惡性腫瘤、避孕和激素替代治療、手術(shù)/外傷、肥胖及吸煙，應(yīng)慎用佑立升。為了降低發(fā)生血栓/栓塞事件的風(fēng)險(xiǎn)，不應(yīng)以達(dá)到正常血小板計(jì)數(shù)作為佑立升的用藥目標(biāo)。應(yīng)嚴(yán)格遵守劑量調(diào)整指南維持目標(biāo)血小板計(jì)數(shù)。應(yīng)密切監(jiān)測(cè)血小板計(jì)數(shù)，并在血小板計(jì)數(shù)超過目標(biāo)水平時(shí)考慮減少劑量或終止佑立升治療。
在ITP患者研究中，763例受試者中有42例受試者(5.5％)報(bào)告有血栓形成/
血栓栓塞事件(TEE)。TEE包括:栓塞(包括肺栓塞)、深靜脈血栓形成、一
過性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、缺血性腦卒中和疑似遷延型可逆性缺血性神經(jīng)功
能缺陷。中國(guó)ITP患者中開展的臨床研究中艾曲泊帕乙醇胺組發(fā)生1例深靜脈血
栓和1例大腦梗塞，均被判定為與用藥相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。
佑立升不應(yīng)用于肝功能損害（Child-Pugh評(píng)分≥5）的ITP患者，除非預(yù)期獲益大于已知的門脈血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。當(dāng)評(píng)估后要對(duì)肝功能損害患者應(yīng)用佑立升治療時(shí)，給藥應(yīng)非常謹(jǐn)慎。
停用佑立升后出血：
停用佑立升治療后，大多數(shù)患者在2周內(nèi)血小板計(jì)數(shù)恢復(fù)至基線水平，使得出血風(fēng)險(xiǎn)增加，有些情況下可能導(dǎo)致出血。在使用抗凝藥物或抗血小板藥物時(shí)停用佑立升，出血風(fēng)險(xiǎn)增加。如果停止佑立升治療，建議按當(dāng)前的治療指南重新開始ITP治療。其他醫(yī)療處理可以包括停止抗凝藥物和/或抗血小板藥物治療、拮抗抗凝或血小板支持。停用佑立升治療后，必須每周監(jiān)測(cè)一次血小板計(jì)數(shù)，連續(xù)監(jiān)測(cè)4周。
骨髓網(wǎng)硬蛋白形成和骨髓纖維化風(fēng)險(xiǎn)：
佑立升可能會(huì)增加骨髓中網(wǎng)硬蛋白纖維形成和發(fā)展的風(fēng)險(xiǎn)。該風(fēng)險(xiǎn)與佑立升的相關(guān)性，與其他血小板生成素（TPO）受體激動(dòng)劑一樣，尚未被確定。
開始佑立升治療前，應(yīng)密切檢查外周血涂片，明確細(xì)胞形態(tài)異常的基線水平。確定佑立升治療的穩(wěn)定劑量后，應(yīng)每月一次復(fù)查全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)和白細(xì)胞分類。如果發(fā)現(xiàn)不成熟的或發(fā)育不良的細(xì)胞，應(yīng)隨時(shí)復(fù)查外周血涂片，看是否有新的形態(tài)異常（如，淚滴狀紅細(xì)胞和有核紅細(xì)胞，不成熟的白細(xì)胞）或細(xì)胞減少，原來的形態(tài)異常情況是否加重。如果患者出現(xiàn)新的形態(tài)異常或細(xì)胞減少，或者原來的形態(tài)異常情況加重，則應(yīng)停止佑立升治療，可考慮骨髓活檢，包括染色檢查纖維化情況。
惡性腫瘤和惡性腫瘤進(jìn)展：
血小板生成素受體(TPO-R)激動(dòng)劑是促進(jìn)產(chǎn)血小板祖細(xì)胞擴(kuò)增、分化和促
進(jìn)血小板生成的生長(zhǎng)因子。TPO-R主要在髓系細(xì)胞表面表達(dá)。TPO-R激動(dòng)劑可能
刺激已有的造血系統(tǒng)惡性腫瘤如MDS進(jìn)展。尚不明確佑立升用于治療MDS引起的
血小板減少癥的有效性和安全性。本晶不應(yīng)在臨床試驗(yàn)之外用于治療MDS引起
的血小板減少癥。
在國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)中危-1、中危-2或高危骨髓增生異常綜合征
(MDS)伴血小板減少癥患者中開展了-項(xiàng)隨機(jī)、雙育、安慰劑對(duì)照、多中心
試驗(yàn)，其中患者接受阿扎胞有與艾曲泊帕乙醇胺或安慰劑聯(lián)合用藥，因無效和
MDS進(jìn)展(包括AML)增加而終止。共356例患者(艾曲泊帕乙醇胺維179例，
安慰劑組177例)按1:1隨機(jī)分配并按照國(guó)際預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)(IPSS)分層至艾曲
泊帕乙醇胺組(中危-1(n=64[36％])、中危2(n=79[44％])、高危(n=36
[20％]〉)和安慰劑組(中危-1(n=65[37％])、中危-2(n=79[45％])、高
危(n=33[19％]))。患者接受艾曲泊帕乙醇胺<起始劑量為200mg,每日一
次，最高可達(dá)300mg,每日一次)或安慰劑與阿扎胞苷聯(lián)合用藥至少6個(gè)周期。
根據(jù)中心審查評(píng)估，艾曲泊帕乙醇胺組和安慰劑組分別有76例(42％》和67例
(38％)無進(jìn)展生存事件。艾曲泊帕乙醉胺組和安慰劑組分別有21例(<12％)和
10例(6％)患者通過中心審查評(píng)估進(jìn)展為AML.在最終分析中，總體生存率有
利于安慰劑組:艾曲泊帕乙醇胺組共有S7例(32％)患者死亡，安慰劑組51例
(29％)患者死亡。
在成人和老年患者中，應(yīng)通過排除以血小板減少為表現(xiàn)的其他疾病以證實(shí)
ITP診斷，特別是MDS診斷必須排除在外。疾病和治療的過程中應(yīng)考慮進(jìn)行骨髓
穿刺和活檢，尤其是在60歲以上的患者、具有全身癥狀的患者或有異常體征如
外周原始細(xì)胞增多的患者中。
白內(nèi)障：
在嚙齒動(dòng)物的艾曲泊帕乙醇胺毒理學(xué)研究中觀察到白內(nèi)障。推薦患者定期進(jìn)行白內(nèi)障監(jiān)測(cè)。在3項(xiàng)針對(duì)成年慢性ITP患者的臨床研究中，接受佑立升每日50mg劑量治療的患者有15例（7％）出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化，安慰劑組有8例（7％）發(fā)生上述不良事件。在擴(kuò)展研究中，開始佑立升治療前，11％的患者在眼科檢查中出現(xiàn)新發(fā)白內(nèi)障或者白內(nèi)障惡化。
QT/QTc延長(zhǎng)：
在健康志愿者中進(jìn)行的QTc研究顯示，每日接受150mg艾曲泊帕乙醇胺治療，未發(fā)現(xiàn)對(duì)心臟復(fù)極化產(chǎn)生有臨床意義的作用。在ITP患者中進(jìn)行的臨床試驗(yàn)中，報(bào)告有QTc間期延長(zhǎng)。上述QTc間期延長(zhǎng)的臨床意義尚不明確。
艾曲泊帕乙醇胺失去療效：
如果推薦劑量范圍內(nèi)艾曲泊帕乙醇胺治療失去療效或不能維持血小板療效，應(yīng)立即尋找誘發(fā)因素，包括骨髓網(wǎng)硬蛋白增加。
對(duì)血清學(xué)檢測(cè)的干擾
文曲泊帕乙醇胺是高度著色的，因此有可能干擾一些實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。已有報(bào)告
服用艾曲泊帕乙醇胺的患者的血清變色和發(fā)生對(duì)總膽紅素和肌酐瀏試的干擾。如
果實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和臨床觀察結(jié)果不一致，同期氨基轉(zhuǎn)移酶值評(píng)價(jià)可能有助于在發(fā)生
臨床黃疸時(shí)確定低總膽紅素水平的可信度:如果發(fā)生非預(yù)期高血清肌酐值，應(yīng)評(píng)
價(jià)血尿素水平。使用另一種方法重新測(cè)試也可能有助于確定結(jié)果的可信度。
【佑立升禁忌】
對(duì)艾曲泊帕乙醇胺或任何輔料過敏者禁用。

【佑立升性狀】
佑立升為棕色薄膜衣片，除去包衣后顯紅色至棕色。

【佑立升有效期】
36個(gè)月
【佑立升批準(zhǔn)文號(hào)】
國(guó)藥準(zhǔn)字H20243007
【佑立升生產(chǎn)企業(yè)】
齊魯制藥有限公司