索清寧(阿立哌唑口崩片)

【索清寧適應(yīng)癥】
用于治療精神分裂癥。
在精神分裂癥患者的短期(4周和6周)對照試驗中確立了阿立哌唑治療精神分裂癥的療效。選擇阿立哌唑用于長期治療的醫(yī)生應(yīng)定期重新評估該藥對個別患者的長期療效。
【索清寧用法用量】
成人：口服，每日一次。
阿立哌唑的推薦起始劑量和治療劑量是10或15mg/天，不受進食影響。系統(tǒng)評估顯示阿立哌唑的臨床有效劑量范圍為10-30mg/天。用藥2周后，可根據(jù)個體的療效和耐受性情況，逐漸增加劑量，最大可增至30mg。此后，可維持此劑量不變。
服用方法：保持手部干燥，迅速取出藥片置于舌面，阿立哌唑口崩片在數(shù)秒內(nèi)即可崩解，不需用水或只需少量水，借吞咽動作入胃起效，患者不應(yīng)試圖將藥片分開或咀嚼。
維持治療：應(yīng)對服用阿立哌唑的維持期療效進行定期評估，以決定是否繼續(xù)維持治療。
從服用其他抗精神病藥改用阿立哌唑時
尚未系統(tǒng)收集精神分裂癥患者從其他抗精神病藥改用阿立哌唑或阿立哌唑與其他抗精神病藥聯(lián)合用藥情況的數(shù)據(jù)。雖然某些患者可能可接受立即停用以前的抗精神病藥物，但逐漸停藥可能更恰當(dāng)。在任何情況下，都應(yīng)盡可能縮短抗精神病藥的重疊用藥時間。
劑量調(diào)整
已知CYP2D6低代謝和正在合并服用CYP3A4抑制劑或CYP2D6抑制劑或強效CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者建議調(diào)整劑量(見表1)。當(dāng)合并使用的藥物從合并治療中撤出，阿立哌唑的劑量應(yīng)該調(diào)整到原來的水平。當(dāng)同時給藥的CYP3A4誘導(dǎo)劑停用時，阿立哌唑的劑量應(yīng)在1-2周內(nèi)降至原劑量。同時服用強效、中效或弱效CYP3A4、CYP2D6抑制劑(例如，1種強效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑或中效CYP3A4抑制劑和1種中效CYP2D6抑制劑)初期，阿立哌唑劑量應(yīng)減至常用量的1/4，然后將劑量調(diào)整至可獲得良好臨床療效。
表1已知CYP2D6低代謝和正在伴隨服用CYP2D6抑制劑、CYP3A4抑制劑和/或CYP3A4誘導(dǎo)劑的患者的劑量調(diào)整
【索清寧注意事項】
1.增加患有癡呆相關(guān)精神病老年患者的死亡率
死亡率增加
患有癡呆相關(guān)精神疾病的老年患者用抗精神病藥物死亡的風(fēng)險增加。索清寧(阿立哌唑)未批準(zhǔn)用于癡呆相關(guān)精神疾病患者的治療。
針對伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者的安全性經(jīng)驗：
在3個為期10周的阿立哌唑治療伴有阿爾茨海默病的老年精神病患者(n=938，平均年齡：82.4歲；年齡范圍：56-99歲)的安慰劑對照試驗中，治療中出現(xiàn)的發(fā)生率≥3％以及阿立哌唑組發(fā)生率至少是安慰劑組發(fā)生率兩倍的不良事件包括昏睡(安慰劑2％，阿立哌唑5％)、嗜睡(安慰劑3％，阿立哌唑8％)和尿失禁(安慰劑1％，阿立哌唑5％)、多涎(安慰劑0％，阿立哌唑4％)、頭暈(安慰劑1％，阿立哌唑4％)。
阿立哌唑在癡呆相關(guān)精神病患者治療中的安全性和有效性尚未確立。如果醫(yī)師選擇用阿立哌唑治療這些患者應(yīng)特別慎重，尤其是那些出現(xiàn)吞咽困難或過度嗜睡的患者，可能會導(dǎo)致意外損傷或誤吸。
2.腦血管不良事件，包括腦卒中
在癡呆相關(guān)精神病的安慰劑對照臨床試驗中(2個非固定劑量和1個固定劑量)，阿立哌唑治療老年患者(平均年齡：84歲；年齡范圍：78-88歲)的腦血管不良事件(如腦卒中、短暫性缺血發(fā)作)，包括死亡的發(fā)生率升高。固定劑量的試驗結(jié)果顯示，腦血管不良事件與藥物之間存在劑量-反應(yīng)關(guān)系并具有統(tǒng)計學(xué)意義。阿立哌唑不能用于治療癡呆相關(guān)的精神病患者。
3.神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)
神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征(NMS)是與服用抗精神病藥有關(guān)(包括阿立哌唑)的一種潛在致命性的癥候群。據(jù)阿立哌唑上市前全球臨床數(shù)據(jù)庫顯示，NMS發(fā)生罕見。NMS臨床表現(xiàn)為高熱、肌強直、精神狀態(tài)改變和自主神經(jīng)不穩(wěn)定跡象(脈搏或血壓不規(guī)律波動、心動過速、出汗和心律失常)。其它癥狀可能包括肌酸磷酸激酶升高、肌紅蛋白尿(橫紋肌溶解癥)和急性腎衰竭。
NMS的診斷十分復(fù)雜。重要的是排除以下臨床表現(xiàn)，即同時伴有嚴(yán)重的內(nèi)科疾病(如肺炎、全身感染)和未經(jīng)治療或治療不當(dāng)?shù)腻F體外系體征和癥狀(EPS)。鑒別診斷時另一個重要考慮因素包括中樞抗膽堿能毒性、中暑、藥源性發(fā)熱和原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。
NMS的處理：1)立即停止服用抗精神病藥和其它當(dāng)前非必需的治療藥物；2)加強對癥治療和醫(yī)學(xué)監(jiān)測；3)對伴隨的嚴(yán)重醫(yī)學(xué)問題(有可行的具體療法)進行治療。對于無并發(fā)癥的NMS，目前沒有公認(rèn)的特定藥物治療方案。
如果患者在NMS恢復(fù)后仍需要抗精神病藥治療，應(yīng)慎重考慮藥物療法再次引發(fā)NMS的可能性。已有NMS復(fù)發(fā)的報道，因此，應(yīng)加強密切監(jiān)測。
4.遲發(fā)性運動障礙
在抗精神病藥治療的患者中，可能會發(fā)生不可逆的無意識性運動障礙綜合征。這一綜合征在老年患者(尤其是老年女性患者)中的發(fā)生率最高，但在抗精神病治療初期僅依據(jù)流行病學(xué)無法預(yù)測哪些患者會發(fā)生該綜合征。尚不清楚抗精神病藥引起遲發(fā)性運動障礙的可能性是否存在差異。
隨著患者治療時間的延長和使用抗精神病藥物的總累計劑量增加，發(fā)生遲發(fā)性運動障礙的風(fēng)險和出現(xiàn)不可逆的可能性增加。但是，該綜合征在相對短期低劑量治療后也有可能發(fā)生，但不太常見。
如果在停止抗精神病治療后，遲發(fā)性運動障礙會部分或完全緩解。然而，抗精神病治療本身可能抑制(或部分抑制)這一綜合征的體征和癥狀，從而可能掩蓋病程的發(fā)展。癥狀抑制對綜合征的長期影響還不清楚。
基于上述考慮，使用阿立哌唑時應(yīng)采用一種使遲發(fā)性運動障礙的發(fā)生降低到最小的方式。對于罹患慢性疾病的患者，進行長期抗精神病治療應(yīng)有所保留，這些患者包括：(1)已知用抗精神病藥治療有效；(2)不能獲得或不合適使用等效、但潛在傷害更小的治療。長期治療應(yīng)尋求能達到滿意療效的最低治療劑量和最短治療時間，并定期重新評估連續(xù)治療的必要性。
若接受阿立哌唑治療的患者出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙的體征和癥狀，應(yīng)考慮停藥。這些癥狀可能暫時惡化甚至可以在治療停藥后出現(xiàn)。某些患者雖然出現(xiàn)了此綜合征，但仍需要用阿立哌唑進行治療。
5.代謝變化
高血糖/糖尿病據(jù)報道，非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的高血糖并伴隨酮酸中毒或高滲性昏迷或死亡。已有關(guān)于阿立哌唑引發(fā)高血糖癥的報道。流行病學(xué)研究提示，使用非典型抗精神病藥治療的患者出現(xiàn)高血糖相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險增加。對于開始非典型抗精神病藥治療時有糖尿病明確診斷的患者，應(yīng)定期監(jiān)測其血糖控制惡化情況。有糖尿病危險因素(如肥胖、糖尿病家族史)的患者應(yīng)在治療前和治療期間定期接受空腹血糖測試。應(yīng)監(jiān)測高血糖癥狀，包括多飲、多尿、多食和無力。在某些患者停止非典型抗精神病藥治療時高血糖就會自行消失；但是某些患者盡管停用了可疑藥物仍需繼續(xù)進行降糖治療。
13個安慰劑對照、單藥治療、成人的(主要患者有精神分裂癥或雙相情感障礙)臨床試驗分析發(fā)現(xiàn)，阿立哌唑治療者空腹血糖平均變化(+4.4mg/dL；暴露中位天數(shù)為25天；N=1057)與安慰劑治療者(XxX2.5mg/dL；暴露中位天數(shù)為22天；N=799)沒有明顯差異。表4為空腹血糖基線為正常和臨界的阿立哌唑治療者治療時出現(xiàn)較高空腹血糖水平(暴露中位數(shù)為25天)相較安慰劑組(暴露中位為22天)的患者比例。
表4安慰劑對照、單藥治療、成人臨床試驗中的空腹血糖變化
血脂異常
使用非典型性抗精神病藥物治療的患者中已可見非期望的血脂改變。對于空腹/非空腹總膽固醇、空腹甘油三酯、空腹LDL、空腹/非空腹HDL從基線改變?yōu)橛信R床意義水平的患者比例，阿立哌唑組和安慰劑組間沒有顯著差異。
表5為匯總阿立哌唑單藥治療安慰劑對照臨床試驗中，總膽固醇(匯總17個臨床試驗；暴露天數(shù)中位數(shù)為21-25天)、空腹甘油三酯(匯總8個臨床試驗；暴露天數(shù)中位數(shù)為42天)、空腹LDL膽固醇(匯總8個臨床試驗；暴露天數(shù)中位數(shù)為39-45天，排除空腹LDL線正常的安慰劑對照患者，其治療暴露中位數(shù)時間為24天)、HDL膽固醇(匯總9個臨床試驗；暴露天數(shù)中位數(shù)為40-42天)有改變的成人患者比例。
表5安慰劑對照、單藥治療、成人臨床試驗中血脂參數(shù)的改變
在成人單藥治療臨床試驗中，在12周和24周的總膽固醇(空腹/非空腹)、空腹甘油三酯、空腹LDL膽固醇從正常水平改變?yōu)檩^高水平的患者比較，阿立哌組治療組和安慰劑組相似。
體重增加
已有關(guān)于使用非典型抗精神病藥而導(dǎo)致體重增加的報道。推薦對接受非典型抗精神病藥治療的患者進行體重的臨床監(jiān)測。
在抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑治療的臨床試驗中，患者首先服用抗抑郁藥物治療8周，隨后在抗抑郁藥物治療基礎(chǔ)上附加阿立哌唑或安慰劑治療6周。服用阿立哌唑附加治療的患者體重的平均改變?yōu)閄xX1.7kg(N=347)，而安慰劑附加治療組的患者為XxX0.4kg(N=330)。
表6顯示各適應(yīng)癥中成人患者體重增加≥7％基線體重的百分比。
表6安慰劑對照試驗中成人體重增加≥7％基線體重的患者百分比
a4-6周時間，b3周時間，c6周時間
6.病理性賭博和其他沖動控制障礙
上市后報告顯示患者在服用阿立哌唑時可能會發(fā)生沖動增加，尤其是賭博，以及不能控制這些沖動。其他較少出現(xiàn)的強迫性沖動包括：性沖動增加、強迫性消費、暴飲暴食或強迫性進食以及其他沖動或強迫行為。由于患者可能不會認(rèn)為這些行為異常，因此處方醫(yī)師要特別詢問患者或其照料者有關(guān)新出現(xiàn)的或增加的賭博沖動、性沖動、強迫性消費、暴飲暴食或強迫性進食以及其他沖動行為。如果患者服用阿立哌唑時出現(xiàn)這些沖動，應(yīng)考慮降低劑量或停藥。
7.體位性低血壓
阿立哌唑具有α1-腎上腺素能受體的拮抗作用，可能引起體位性低血壓。在阿立哌唑治療成人精神分裂癥(n=2467)的短期安慰劑對照試驗中，與體位性低血壓相關(guān)事件的發(fā)生率包括：體位性低血壓(安慰劑0.3％，阿立哌唑1％)、體位性頭暈(安慰劑0.3％，阿立哌唑0.5％)和暈厥(安慰劑0.4％，阿立哌唑0.5％)。
血壓有顯著體位性改變(定義為：站立后相較平臥時，收縮壓下降≥20mmHg，同時心率增加≥25次)的發(fā)生率與口服安慰劑組相比，沒有出現(xiàn)有意義的差異(阿立哌唑4％，安慰劑2％)。
阿立哌唑應(yīng)慎用于存在以下情況的患者：已知患有心血管疾病(心肌梗死或缺血性心臟病、心力衰竭或傳導(dǎo)異常病史)、患有腦血管疾病或可導(dǎo)致患者出現(xiàn)低血壓的情況(脫水、血容量降低和使用抗高血壓藥物治療)。
8.跌倒
包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物，可能會導(dǎo)致嗜睡、體位性低血壓、運動和感覺功能不穩(wěn)定，這些事件可能會導(dǎo)致跌倒，繼而導(dǎo)致骨折或其他跌倒相關(guān)的損傷。對于自身疾病、狀況或用藥可能加劇上述影響的患者，在開始其抗精神病治療時應(yīng)進行完整的跌倒風(fēng)險評估，如果患者正在接受長期抗精神病治療需要重復(fù)進行評估。
9.白細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞減少，粒細(xì)胞缺乏
在臨床試驗和/或上市后經(jīng)驗中，包括索清寧在內(nèi)的抗精神病藥物暫時相關(guān)的白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少事件已有報道。粒細(xì)胞缺乏也有報道。
對于白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少的可能風(fēng)險因素包括已有較低的白細(xì)胞計數(shù)(WBC)/中性粒細(xì)胞絕對值(ANC)及藥物引起白細(xì)胞減少/中性粒細(xì)胞減少病史，此類患者應(yīng)該在治療的前幾個月頻繁的監(jiān)測其全細(xì)胞計數(shù)(CBC)，同時在沒有其它誘發(fā)因素情況下，一旦出現(xiàn)有臨床意義的WBC下降，考慮停用索清寧。
有臨床意義的中性粒細(xì)胞減少的患者應(yīng)該認(rèn)真監(jiān)測發(fā)燒或其它感染的癥狀或體征，如果出現(xiàn)這些癥狀或體征應(yīng)迅速進行治療。有嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少的患者(絕對中性粒細(xì)胞數(shù)＜1000/mm3)應(yīng)停用索清寧直至WBC恢復(fù)。
10.癲癇/驚厥
在短期、安慰劑對照臨床試驗中，排除有癲癇史的患者，口服阿立哌唑有0.1％(3/2467)成人患者發(fā)生癲癇/驚厥。
與其它抗精神病藥一樣，阿立哌唑應(yīng)慎用于有癲癇病史的患者或癲癇閾值較低的情況(如：阿爾茨海默病性癡呆)的患者。癲癇閾值較低的情況在≥65歲人群較常見。
11.潛在的認(rèn)知和運動損害
與其它抗精神病藥一樣，索清寧也可能會影響判斷、思考或運動技能。例如在短期、安慰劑對照試驗中，嗜睡(包括鎮(zhèn)靜)有如下報道(阿立哌唑發(fā)生率，安慰劑發(fā)生率)：使用索清寧治療的成人患者中(n=2467)(11％，6％)，在6-17歲的兒科患者中(n=611)(24％，6％)，0.3％(8/2467)成人患者、3％(15/611)兒科患者(6-17歲)因嗜睡(包括鎮(zhèn)靜)而停藥，但注射索清寧的成人患者未停藥。
盡管這些事件的發(fā)生率增加與安慰劑相比相對較低，但對操作危險機器包括駕駛車輛的患者應(yīng)予提醒，除非有理由確定服用索清寧不會對產(chǎn)生不利影響。
12.體溫調(diào)節(jié)
抗精神病藥物可破壞機體降低核心體溫的能力。對有可能升高體溫情況的(如劇烈運動、過熱、同時服用抗膽堿能活性藥物或脫水)患者開具阿立哌唑處方時，建議進行適當(dāng)護理。
13.自殺
自殺傾向是精神疾病、雙相情感障礙、嚴(yán)重抑郁障礙固有的特征，因而藥物治療時應(yīng)密切監(jiān)測高危患者。阿立哌唑開處方時應(yīng)予以治療劑量的最小量，以減少過量的風(fēng)險。
14.吞咽困難
食道運動功能障礙和誤吸與使用包括阿立哌唑在內(nèi)的抗精神病藥物有關(guān)。吸入性肺炎是老年患者，尤其是晚期阿爾茨海默型癡呆患者發(fā)病和死亡的常見原因。對于有吸入性肺炎危險的患者，應(yīng)慎用阿立哌唑和其他抗精神病藥。
【索清寧禁忌】
已知對索清寧過敏的患者禁用。
【索清寧性狀】
索清寧為粉紅色圓形片。
【索清寧有效期】
24個月。
【索清寧批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字H20213878國藥準(zhǔn)字H20213874