漢奈佳(馬來酸奈拉替尼片)

【漢奈佳適應癥】
適用于人類表皮生長因子受體2(HER2)陽性的早期乳腺癌成年患者，在接受含曲妥珠單抗輔助治療之后的強化輔助治療。
【漢奈佳用法用量】
預防腹瀉
推薦在治療的前2個周期(56天)期間給予止瀉藥預防，并應在首劑奈拉替尼給藥時開始(見[用法用量]劑量調整、[注意事項])。
指導患者按照表1所示服用洛哌丁胺，調整使用頻率將每日排便控制在1-2次。
表1：洛哌丁胺預防性用藥

奈拉替尼用藥時間：第1-2周(第1-14天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日三次
奈拉替尼用藥時間：第3-4周(第15-28天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第5-8周(第29-56天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg，每日兩次
奈拉替尼用藥時間：第9-52周(第57-365天)洛哌丁胺劑量和服藥頻率4mg按需使用，不得超過16mg/天

根據臨床需要，可以通過暫時中斷奈拉替尼給藥或減少其用藥劑量來控制腹瀉(見[用法用量]劑量調整)。
推薦劑量及方案
奈拉替尼的推薦劑量為240mg(6片)，每天一次，隨餐服用，連續用藥一年。
指導患者在每天大致同一時間服用奈拉替尼。應整片吞服奈拉替尼(藥片在吞服前不得咀嚼、壓碎或劈開)。
如果患者漏服，不得補服漏服的劑量，應指導患者按每日劑量于次日重新服用奈拉替尼。
劑量調整
針對不良反應的劑量調整
建議根據個體安全性與耐受情況調整奈拉替尼的劑量。可能需要中斷給藥和/或減少劑量來控制某些不良反應，參見表2至表5。對于未能從治療相關毒性中恢復至0-1級、有導致治療延遲＞3周的毒性或不能耐受每天120mg的患者，停止使用奈拉替尼。如臨床指征所示，其他臨床情況可能會導致劑量調整(例如不可耐受的毒性，持續性的2級不良反應等)。
表2：針對不良反應的奈拉替尼劑量調整
劑量水平推薦起始劑量奈拉替尼劑量每日240mg
劑量水平第一次劑量減少奈拉替尼劑量每日200mg
劑量水平第二次劑量減少奈拉替尼劑量每日160mg
劑量水平第三次劑量減少奈拉替尼劑量每日120mg

表3：奈拉替尼劑量調整和管理-全身毒性1

毒性嚴重程度23級措施停止使用奈拉替尼直至3周內恢復至≤1級或基線。之后，以下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。
毒性嚴重程度24級措施永久停用奈拉替尼。


1參考下面的表4和表5來管理腹瀉和肝臟毒性
2根據CTCAEv4.0
針對腹瀉的劑量調整
腹瀉管理需要通過正確使用止瀉藥、飲食改變以及適當調整奈拉替尼劑量。表4中列出了在腹瀉情況下奈拉替尼劑量調整的指南。
表4：針對腹瀉的劑量調整
腹瀉的嚴重程度1：?1級腹瀉[每天排便次數比基線增加＜4次]
?持續＜5天的2級腹瀉[每天排便次數比基線增加4-6次]
?持續≤2天的3級腹瀉[每天大便次數相對于基線增加≥7次；失禁；需住院治療；日常生活自理能力受限]
措施：?調整止瀉治療
?飲食調整
?為防止脫水應維持約2升的液體攝入
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg
腹瀉的嚴重程度1
任何等級的并發癥2
?持續5天或更長時間的2級腹瀉3
?持續超過2天的3級腹瀉3：
措施?暫停奈拉替尼治療
?飲食調整
?為防止脫水應維持約2升的液體攝入
?如果在一周或者更短時間內將腹瀉緩解至0-1級，則采用相同劑量重新開始奈拉替尼治療。
?如果在超過一周時間內將腹瀉緩解至0-1級，則在降低劑量下重新開始奈拉替尼治療(見表2)
?一旦腹瀉緩解為≤1級或基線水平，則在重新開始服用奈拉替尼時給予洛哌丁胺每次4mg

?4級腹瀉[危及生命；需要緊急醫療干預]永久終止奈拉替尼治療
每天120mg劑量下腹瀉程度達2級或更高永久終止奈拉替尼治療
1根據CTCAEv4.0
2并發癥包括脫水、發熱、低血壓、腎衰或3或4級中性粒細胞減少癥
3盡管接受了最佳藥物治療
針對肝臟損害的劑量調整
?重度肝臟損害患者(ChildPughC)中奈拉替尼起始劑量降低至80mg。對于輕度至中度肝臟損害(ChildPughA或B)患者，不推薦劑量調整(見[不良反應]及[藥理毒理])。
針對肝臟毒性的劑量調整
?表5中列出了肝臟毒性情況下奈拉替尼劑量調整的指南。對于發生需要靜脈輸液治療的≥3級腹瀉或任何肝臟毒性的體征或癥狀，如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹疼痛或壓痛、發熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多的患者，應評估肝功能的變化。肝臟毒性評價期間還應收集分段膽紅素和凝血酶原時間(見[注意事項])。
表5：針對肝臟毒性的劑量調整
肝臟毒性的嚴重程度1?3級ALT(＞5-20×ULN2)或
?3級膽紅素(＞3-10×ULN)
措施
停用奈拉替尼直至恢復至≤1級
?評估其它原因
?如果在3周內恢復至≤1級，則在下一個較低劑量水平重新服用奈拉替尼。減少一次劑量后再次發生3級ALT或膽紅素增高，則永久停用奈拉替尼
肝臟毒性的嚴重程度1??4級ALT(＞20×ULN)或
?4級膽紅素(＞10×ULN)
措施
?永久停用奈拉替尼
?評估其它原因
1根據CTCAEv4.0
2ALT=丙氨酸氨基轉移酶；ULN=正常值上限
聯合使用降低胃酸的藥物
質子泵抑制劑(PPI)：避免與奈拉替尼聯合用藥(見[藥物相互作用])。
H2受體拮抗劑：在下一劑H2受體拮抗劑給藥前至少2小時或在H2受體拮抗劑給藥后10小時服用奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
抗酸藥：在抗酸藥給藥3小時后方可給予奈拉替尼(見[藥物相互作用])。
【漢奈佳注意事項】
腹瀉
奈拉替尼治療期間曾報告了重度腹瀉及由腹瀉引起的并發癥，如脫水、低血壓和腎衰。在ExteNET研究中，95％的奈拉替尼治療患者報告了腹瀉，研究未使用任何預防性止瀉藥。在奈拉替尼組中，3級腹瀉發生率為40％，4級腹瀉發生率為0.1％。大多數患者(93％)在治療的第一個月發生腹瀉，至首次發生≥3級腹瀉的中位時間為8天(范圍，1-350)，≥3級腹瀉的中位累積持續時間為5天(范圍，1-139)(見[不良反應])。
預防性使用止瀉藥可降低腹瀉發生率和腹瀉的嚴重程度。指導患者于第一劑奈拉替尼給藥時即開始預防性服用止瀉藥洛哌丁胺，持續用藥2個周期(56天)(見[用法用量]止瀉藥預防)。根據臨床需要可考慮在洛哌丁胺基礎上添加其他藥物(見[不良反應])。
監測患者的腹瀉情況，并按需使用額外的止瀉藥進行治療。發生重度腹瀉伴脫水時，可按需補充液體和電解質、中斷奈拉替尼、減少后續的奈拉替尼給藥劑量(見[用法用量]劑量調整)。3級/4級腹瀉或任何等級的出現并發癥(脫水、發熱、中性粒細胞減少癥)的腹瀉，應根據臨床指征行糞便培養，以排除感染性因素。
肝臟毒性
奈拉替尼與肝臟毒性(特征為肝酶升高)有關。在ExteNET研究中，9.7％的患者發生丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高≥2×ULN，5.1％的患者發生天門冬氨酸氨基轉移酶(AST)升高≥2×ULN，1.7％的患者發生AST或ALT升高＞5×ULN(≥3級)。由于肝臟毒性或轉氨酶升高導致停藥的患者為1.7％。
開始治療后的前3個月應每月監測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，然后在治療期間每3個月監測總膽紅素、AST、ALT和堿性磷酸酶，并結合臨床指征。在發生3級腹瀉或有肝臟毒性體征或癥狀(如疲乏加重、惡心、嘔吐、右上腹壓痛、發熱、皮疹或嗜酸粒細胞增多)的患者中也應檢測這些指標(見[用法用量]劑量調整及[不良反應])。
胚胎-胎兒毒性
基于動物研究發現及其作用機制，給予妊娠女性奈拉替尼治療可能引起胎兒傷害。在動物生殖研究的器官發生過程中將奈拉替尼給予妊娠兔，在母體AUC約為接受臨床推薦劑量的患者AUC的0.2倍時可導致流產、胚胎-胎仔死亡和胎仔異常。應告知妊娠女性奈拉替尼對胎兒的潛在風險。建議育齡女性在治療期間和最后一劑給藥后至少1個月內采取有效的避孕措施；如果男性患者的女性伴侶有生殖能力，建議在治療期間和最后一劑奈拉替尼后3個月內采取有效的避孕措施。
(見[孕婦及哺乳期婦女用藥]及[藥理毒理])。
肝臟損害
對于輕度至中度肝臟功能損害(ChildPughA或B)的患者無需調整劑量。患有重度肝臟功能損傷(ChildPughC類)的患者奈拉替尼清除率降低，Cmax和AUC增加，因此對于此類患者應該降低奈拉替尼的劑量(見[用法用量]及[藥理毒理])。
【漢奈佳禁忌】
無
【漢奈佳性狀】
漢奈佳為紅色橢圓形薄膜衣片，除去包衣后顯白色至黃色。
【漢奈佳有效期】
24個月
【漢奈佳批準文號】
國藥準字H20244222
【漢奈佳生產企業】
藥源生物科技（啟東）有限公司