百濟新特藥房提供注射用利培酮微球(恒德)說明書，讓您了解注射用利培酮微球(恒德)副作用、注射用利培酮微球(恒德)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用利培酮微球(恒德)說明書如下:

【恒德警告語】
患有癡呆相關精神病的老年患者死亡率增加-與安慰劑相比，使用非典型抗精神病藥時，患有癡呆相關精神病的老年患者有死亡率增加的風險。在對患有癡呆相關精神病的老年患者中進行的17項安慰劑對照臨床研究（平均眾數治療時間為10周）的分析發現，藥物治療組患者死亡的危險性是安慰劑對照組的1.6~1.7倍。在一項典型的10周對照臨床研究中，藥物治療組的死亡率約為4.5％，安慰劑對照組為2.6％。雖然死亡原因各異，但是大多數死亡源于心血管病（如心衰、猝死）或感染（如肺炎）。恒德?（利培酮）未被批準用于治療癡呆相關的精神病。
【恒德藥品名稱】
通用名稱:注射用利培酮微球
英文名稱:RisperidoneforDepotSuspension
商品名稱:恒德
漢語拼音：ZhusheyongLipeitongWeiqiu
【恒德成份】
活性成份：利培酮
化學名稱：3-[2-[4-(6-氟-1,2-苯并異噁唑-3-基）-1-哌啶基]乙基]-6，7，8，9-四氫-2-甲基-4H-吡啶并[1，2-α]嘧啶-4-酮。
化學結構式：
圖片描述
分子式：C23H27FN4O2
分子量：410.49
輔料
注射用利培酮微球：7525DLJN1（聚-（d,l）-丙交酯-連-乙交酯）、無水乙醇、乙酸乙酯、苯甲醇、聚乙烯醇、注射用水
專用溶劑：羧甲基纖維素鈉40mPa.s、氯化鈉、二水磷酸氫二鈉、聚山梨酯20、無水檸檬酸、氫氧化鈉、注射用水
【恒德性狀】
注射用利培酮微球：白色至類白色粉末狀細粒。
專用溶劑：無色的澄明液體。
【恒德適應癥】
用于治療急性和慢性精神分裂癥以及其它各種精神病性狀態的明顯的陽性癥狀（如幻覺、妄想、思維紊亂、敵視、懷疑）和明顯的陰性癥狀（如反應遲鈍、情緒淡漠及社交淡漠、少語）。可減輕與精神分裂癥有關的情感癥狀（如抑郁、負罪感、焦慮）。
【恒德用法用量】
首次使用利培酮的患者，使用恒德前推薦用口服利培酮先測試耐受性。
應當使用附帶的注射用針頭，采用臀部深層肌肉注射的方法每2周注射1次恒德。三角肌注射的患者應使用1英寸的針頭在左右兩臂交替注射。臀肌注射的患者應使用2英寸的針頭在左右兩側半臀交替注射。不得靜脈給藥。請參見使用和操作指南。
成人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。某些患者可能需要更高的劑量，例如37.5mg或50mg。75mg的劑量并沒有臨床意義。不推薦劑量高于每2周50mg。
在首次注射恒德之后3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療（請參見藥代動力學部分）。劑量上調的頻率不得超過每4周1次。在首次采用調整后的較高劑量注射后的3周之內，無法預測劑量調節的效果。
老年人
推薦劑量為25mg肌肉注射，每2周1次。在首次注射恒德之后3周的延遲期內，應當保證充分的抗精神病藥物治療。
肝腎損害
未在肝腎損害的患者中進行過恒德的研究。
如果肝腎損害的患者需要接受恒德治療，建議在第1周以每日2次，每次0.5mg的劑量開始利培酮口服。第2周時可以給予每日2次，每次1mg或2mg的劑量。如果至少可以耐受2mg的口服劑量，則可以每2周注射1次25mg恒德治療。
兒童
尚未在低于18歲的兒童中開展過恒德的研究。
【恒德不良反應】
1、與不良事件相關的停藥：在治療精神分裂癥的12周安慰劑對照試驗中，恒德治療組因不良事件而停止治療的患者比例（11％；22/202例）低于安慰劑組（13％；13/98例）。
2、臨床試驗數據：在一項臨床試驗中評價恒德的安全性，2392例精神分裂癥患者至少接受恒德一個劑量的治療。2392例患者中332例患者在參加一項12周雙盲、安慰劑對照試驗時接受了恒德的治療。332例患者中202例接受了25或50mg恒德的治療。在其他臨床試驗中，治療的條件和持續時間均有很大的區別，包括雙盲、固定劑量和可變劑量、安慰劑或活性對照試驗和開放期試驗，住院和門診患者，短期（至12周）和長期（至4年）給藥（交叉分類）。除了精神分裂癥試驗外，安全性數據還來自兩項其他適應癥的臨床試驗。
3、大多數不良反應為輕中度。
4、雙盲、安慰劑對照試驗數據-精神分裂癥在一項精神分裂癥患者12周的雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的恒德組患者報告的不良反應（ADR）如下。
在12周雙盲、安慰劑對照試驗中，不少于2％的恒德組精神分裂癥患者報告的不良反應
（1）感染及侵染類疾病：上呼吸道感染。
（2）神經系統疾病：頭痛、帕金森綜合征、頭暈、靜坐不能、嗜睡、震顫、鎮靜、暈厥、感覺遲鈍。
（3）眼器官疾病：視物模糊.
（4）呼吸系統、胸及縱隔疾病：咳嗽、鼻竇充血。
（5）胃腸系統疾病：便秘、口干、消化不良、惡心、牙痛、唾液分泌過多。
（6）皮膚及皮下組織類疾病：痤瘡、皮膚干燥。
（7）肌肉骨骼及結締組織疾病：肢體疼痛。
（8）全身性疾病及給藥部位反應：疲乏、乏力、外周水腫、疼痛、發熱。
（9）各類檢查：體重增加、體重下降。
5、不良事件的劑量依賴性：
（1）錐體外系癥狀：在恒德3個劑量（25mg、50mg和75mg）的12周安慰劑對照試驗中，采用兩種方式測量錐體外系癥狀（EPS），包括：（1）EPS的自發報告率；（2）從基線到終點錐體外系癥狀分級量表（ESRS）總分（帕金森綜合征、張力失常和運動障礙的分量表評分之和）的變化。如表1所示，25mg恒德組EPS相關不良事件的總發生率與安慰劑組相當；50mg恒德組EPS相關不良事件的發生率較高。與安慰劑組相比，恒德組患者終點時總ESRS評分較基線變化的中位數，50mg組未顯示惡化，且25mg組明顯低于安慰劑組（安慰劑組：0；25mg組：-1；50mg組：0）。
（2）生命體征的變化：直立性低血壓和心動過速與利培酮有關。在安慰劑對照試驗中，25mg或50mg恒德治療組2％的患者出現了直立性低血壓（參見[注意事項]）。
（3）體重變化：在這12周的安慰劑對照試驗中，恒德組9％和安慰劑組6％的患者在終點時體重增加超過7％。
（4）實驗室檢查：常規的血清化學、血液學或尿液檢查有潛在的重要變化的恒德組患者比例與安慰劑組相似或更低。而且沒有患者因上述檢查項的變化而停止治療。
（5）心電圖（ECG）變化：在12周治療精神分裂癥的雙盲安慰劑對照試驗中，對25mg或50mg恒德組的202例患者和安慰劑組的98例患者的心電圖進行評估。在恒德的治療期內，QTc間期與安慰劑組沒有顯著的統計學差異（Fridericia’s公式和線性校正因子）。在多個安慰劑對照試驗的組間比較中，口服利培酮組的ECG參數（包括QT間期、QTc間期、PR間期和心率）較基線期變化的平均值與安慰劑組沒有顯著性差異。在多個適應癥的隨機對照試驗中，對口服利培酮的所有劑量組進行匯總分析，利培酮組患者的心率平均每分鐘增加1次，而安慰劑組無變化。在短期治療精神分裂癥的試驗中，口服利培酮高劑量組（8-16mg/日）心率增加的平均值高于安慰劑組（4-6次/分鐘）。
6、疼痛判定和注射部位反應：用直觀類比標度評價患者報告的注射疼痛的平均強度（0：無痛-100：疼痛無法忍受），從首次注射至末次所有治療組均降低了，安慰劑組從16.7降至12.6，25mg組從12.0降至9.0，50mg組從18.2降至11.8。在第6次注射后（第10周），研究者的等級評定表明，1％的25mg或50mg恒德組患者出現過注射部位發紅、腫脹或硬結。
7、其它臨床試驗數據：帕利哌酮是利培酮的活性代謝物，因此這兩個化合物（包括口服和注射劑型）的不良反應特征具有相關性。下述部分包括了在臨床試驗中報告的利培酮和/或帕利哌酮的其他不良反應。
以下列出了不少于2％的精神分裂患者報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應。
（1）精神病類：激越、焦慮、抑郁、失眠。
（2）神經系統疾病：靜坐不能、帕金森綜合征。
（3）心臟器官疾病：心動過速。
（4）呼吸系統、胸及縱隔疾病：鼻充血。
（5）胃腸系統疾病：腹部不適、腹瀉、嘔吐。
（6）皮膚及皮下組織類疾病：皮疹。
（7）肌肉骨骼及結締組織疾病：背痛、肌肉痙攣、肌肉骨骼痛。
（8）全身性疾病及給藥部位反應：水腫。
少于2％的精神分裂患者報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應：
（1）感染及侵染類疾病：耳部感染、感染、流行性感冒、鼻竇炎。
（2）免疫系統疾病：超敏反應。
（3）代謝及營養類疾病：食欲下降、食欲增加。
（4）精神病類：意識混亂、性欲降低、夢魘。
（5）神經系統疾病：體位性眩暈、構音困難、運動失調、感覺異常。
（6）眼器官疾病：畏光。
（7）耳及迷路類疾病：耳痛。
（8）心臟器官疾病：心動過緩、傳導障礙、心電圖異常、心電圖QT延長、心悸。
（9）呼吸系統、胸及縱隔疾病：呼吸困難、咽喉痛、喘鳴。
（10）肝膽系統疾病：γ-谷氨酰轉移酶升高、肝酶升高。
（11）皮膚及皮下組織類疾病：瘙癢、脂溢性皮炎、皮膚病。
（12）肌肉骨骼及結締組織疾病：關節僵直、肌無力。
（13）腎臟及泌尿系統疾病：尿失禁。
（14）生殖系統及乳腺疾病：乳房不適、射精障礙、勃起機能障礙、溢乳。
（15）全身性疾病及給藥部位反應：胸部不適、感覺異常、注射部位反應。
在其他臨床試驗中報告的，但在恒德（25mg或50mg）治療的精神分裂患者未報告的利培酮和/或帕利哌酮的不良反應：
上市后首次判定為利培酮和/或帕利哌酮不良反應的不良事件列于表3。不良反應按自發報告率分類：很常見≥1/10；常見≥1/100，且<1/10；少見≥1/1000，且<1/100；罕見≥1/10000，且<1/1000；非常罕見<1/10000，包括單獨的病例。未知，無法根據現有數據估算。依據自發報告率，以下不良反應按頻率分類列于表3。
上市后數據中，有非常罕見的病例報告了耐受口服利培酮的患者在注射恒德后發生速發過敏反應。

【恒德禁忌】
禁用于已知對恒德或恒德中的任何成份過敏的患者。
【恒德注意事項】
對于從未使用過利培酮的患者,建議在給予恒德治療之前先確定對口服利培酮的耐受性。
老年癡呆患者
總死亡率
對包括恒德在內的幾個非典型抗精神病藥進行的17項對照試驗匯總分析結果顯示,非典型抗精神病藥物組老年癡呆患者的死亡率較安慰劑組有所增加。在對此類人群用恒德進行的安慰劑對照試驗中,恒德組和安慰劑組患者的死亡率分別為4.0％和3.1％。死亡患者的平均年齡為86歲(范圍在67~100歲之間)。
與呋塞米合用
在對老年癡呆患者使用恒德進行的安慰劑對照研究中，利培酮與呋塞米合并用藥患者的死亡率高于單獨使用利培酮或呋塞米的患者，分別為7.3％（平均年齡89歲，范圍75~97歲）、3.1％（平均年齡84歲，范圍70~96歲）和4.1％（平均年齡80歲，范圍67~90歲）。在4項臨床試驗中的2項觀察到了合用呋塞米和恒德的患者死亡率增加的現象。
盡管尚未找到明確的病理生理學機制來解釋這一現象，并且患者的死亡原因也不相同，但對老年患者合并給予利培酮和呋塞米時需謹慎評估風險利益。在服用利培酮并合用其它利尿劑的患者中，并未出現以上死亡率增加的現象。因為脫水是老年癡呆患者很重要的致死因素，所以應盡量避免脫水的發生。
腦血管病不良事件(CAE)
在老年癡呆患者（平均年齡85歲，范圍73~97歲）的安慰劑對照研究中，發現口服利培酮組含致死的腦血管疾病的不良事件，包括腦血管意外和短暫性腦缺血發作，發生率明顯高于安慰劑組。恒德未被批準用于癡呆相關精神病患者的治療（參見[警示語]：患有癡呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。
白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥以及粒細胞缺乏癥
曾報告過抗精神病藥物（包括恒德）出現白細胞減少癥、中性粒細胞減少癥和粒細胞缺乏癥事件。在上市后監督期間，粒細胞缺乏癥的報告非常罕見（<1/10000例患者）。
在開始治療的幾個月，應對具有白細胞顯著降低或藥物誘導的白細胞減少癥/中性粒細胞減少癥病史的患者進行監測，在沒有其他誘發因素的情況下，一旦發現白細胞有顯著降低，則應考慮停用恒德。
對于臨床上顯著的中性粒細胞減少癥的患者，應仔細監測是否有發燒或其他感染的癥狀或體征，如果出現這些癥狀或體征，應馬上進行治療。對于重度中性粒細胞減少癥（嗜中性細胞絕對計數<1×109/L）的患者，應停止使用恒德，并隨訪監測白細胞計數，直至恢復正常。
靜脈血栓栓塞（VTE）
曾報告使用抗精神病藥物的患者發生靜脈血栓栓塞的病例。由于服用抗精神病藥治療的患者常會出現患VTE的風險因素，因此在恒德治療前和治療期間應判斷VTE所有可能的風險因素，并采取預防措施。
遲發性運動障礙(TD)
使用抗精神病藥物的患者可能潛在地發生不可逆性、無意識、運動障礙綜合征。雖TD在老年患者中顯示了高患病率，特別是在老年女性中，但是在抗精神病藥物的治療初期，無法依據患病率評價來預測出可能出現TD的患者。抗精神病藥物導致TD的可能性是否存在差異尚不清楚。
隨著抗精神病藥物治療期和總蓄積劑量的增加，發生TD的風險及變為不可逆的可能性也相應增加。盡管非常罕見，但在低劑量的短期相關治療期后，患者仍有可能發生TD。
若停用抗精神病藥物，可使TD部分或完全緩解，但尚無治療TD確定病例的已知療法。抗精神病藥物因本身可能抑制（或部分抑制）TD的體征和癥狀，而掩蓋了內在的病變。癥狀抑制作用對TD長期病程的作用尚未知。
基于上述原因，應當以最大可能降低遲發性運動障礙發生率的方式給予恒德。長期的抗精神病藥物治療一般適用于下述慢性病患者：
已知對抗精神病藥物有反應；
沒有適用的或可供選擇的療效相當，但潛在的危害性較小的其他療法。應為確實要求長期治療的患者尋求達到滿意的臨床反應的最小劑量和最短療程。應對連續治療的需求進行周期性評估。
如果出現TD的體征和癥狀，應考慮停止恒德治療。但是，一些患者雖出現了TD可能仍需使用恒德治療。
錐體外系癥（EPS）
據報道，錐體外系癥狀是遲發性運動障礙的危險因素。因為與傳統抗精神病藥物相比，利培酮誘發錐體外系癥狀的可能性較小，所以相比于前者，利培酮誘發遲發性運動障礙的風險也較低。
抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）
有報道稱，一種潛在的致命性綜合征-抗精神病藥的惡性綜合征（NMS）與抗精神病藥物有關。抗精神病藥的惡性綜合征以體溫過高、肌肉僵硬、意識改變、自主神經失調（不規則脈搏或血壓、心動過速、發汗和心律失常）和CPK（肌酸磷酸激酶）水平升高為特征。還可能出現肌紅蛋白尿癥（橫紋肌溶解癥）和急性腎衰。
NMS的診斷評價是復雜的。診斷時的重點是確定病例的臨床表現包括嚴重疾病（肺炎、全身感染等），以及未處理或處理不當的EPS。鑒別診斷時的其他要點還包括中樞抗膽堿能藥毒性、中暑、藥熱和中樞神經系統的原發性病理。
NMS的治療包括：
應當停用所有抗精神病藥物及其他非當前治療必需藥物；
強化對癥治療和醫學監測；
治療已有特殊療法的嚴重并發臨床問題。尚無治療非復雜NMS的特定藥理學療法的共識。
若患者在NMS恢復后仍需進行抗精神病藥物治療，應慎重考慮藥物治療再次引發NMS的可能性。已有NMS復發的報道，故應對此類患者嚴密監測。
超敏反應
建議在給予患者恒德治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現速發過敏反應。
如出現超敏反應，應停止使用恒德。根據臨床情況，采取適當的救助措施，同時對患者進行監測直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應用與高血糖相關不良事件間的關系變得不甚清楚。然而，流行病學研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發的治療性高血糖相關不良事件的風險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現高血糖相關不良事件精確的風險評估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）開始，應定期監測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）時，應進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。
使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）的患者，應監測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。在非典型抗精神病藥物（包括恒德）的治療中，應對出現高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括恒德）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了恒德仍需進行抗糖尿病的持續治療。
體重增加
已有顯著的體重增加的報告。使用恒德時，應進行體重監測。
術中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物（包括恒德）的患者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術中和術后發生眼并發癥的風險。患者應在手術前告知眼科醫生當前或曾經使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在白內障手術前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。
給藥
給予恒德時應謹慎，防止不慎將恒德注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，恒德組暈厥的發生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應給予非藥建議在給予患者恒德治療前先確定其對口服利培酮的耐受性，上市后報告中非常罕見口服利培酮耐受患者出現速發過敏反應。
如出現超敏反應，應停止使用恒德。根據臨床情況，采取適當的救助措施，同時對患者進行監測直至癥狀和體征消失。
高血糖和糖尿病
有報道，使用非典型抗精神病藥物（包括利培酮）的患者出現高血糖，某些極端病例還伴有酮癥酸中毒、高滲性昏迷或死亡。精神分裂癥固有的糖尿病高風險性及正常人群中糖尿病發病率的上升，使非典型抗精神病藥物與葡萄糖異常間的相關性評估變得復雜。
由于這些混雜因素的存在，使非典型抗精神病藥物應用與高血糖相關不良事件間的關系變得不甚清楚。然而，流行病學研究表明，非典型抗精神病藥物可增加突發的治療性高血糖相關不良事件的風險。尚無非典型抗精神病藥物治療患者出現高血糖相關不良事件精確的風險評估。
已確診的糖尿病患者，從使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）開始，應定期監測其血糖水平的惡化。有糖尿病危險因素（如肥胖、糖尿病家族史）的患者，在開始使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）時，應進行空腹血糖檢驗，且在治療過程中進行定期的空腹血糖檢驗。使用非典型抗精神病藥物（包括恒德）的患者，應監測其高血糖癥狀，包括煩渴、多尿、多食和虛弱。
在非典型抗精神病藥物（包括恒德）的治療中，應對出現高血糖癥狀的患者進行空腹血糖檢測。一些患者在停藥（包括恒德）后高血糖癥緩解；但一些患者即使停用了恒德仍需進行抗糖尿病的持續治療。
體重增加
已有顯著的體重增加的報告。使用恒德時，應進行體重監測。
術中虹膜松弛綜合征（IFIS）
使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物（包括恒德）的患者在進行白內障手術時觀察到術中虹膜松弛綜合征。
IFIS可能增加術中和術后發生眼并發癥的風險。患者應在手術前告知眼科醫生當前或曾經使用具有α1a-腎上腺素受體拮抗效應藥物的情況。尚未確定在白內障手術前停止α1阻斷療法的潛在獲益，且必須權衡停止抗精神疾病藥物治療的風險。
給藥
給予恒德時應謹慎，防止不慎將恒德注入患者血管。
直立性低血壓
由于利培酮具有α-腎上腺受體阻斷特性，所以可能誘發（直立性）低血壓伴頭暈、心動過速，一些患者出現暈厥，特別是在治療初期。在多劑量試驗中，恒德組暈厥的發生率為0.8％（12/1499例）。上市后合用抗高血壓藥物時，曾觀察到有臨床意義的低血壓。患者應給予非藥理學干預的指導，以減少直立性低血壓的發生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。
在下述情況下使用恒德應特別謹慎，
患有已知的心血管疾病（有心肌梗塞或心肌缺血病史、心力衰竭或傳導異常）、腦血管疾病的患者，或易發低血壓時，如：脫水和血容量不足；
老年或腎肝損害患者。應對上述患者直立體位的重要體征進行監測，一旦出現低血壓，應考慮降低劑量。口服利培酮與抗高血壓藥物合用時，曾觀察到明顯的臨床低血壓。
癲癇發作
在上市前的試驗中，恒德組癲癇發生率為0.3％（5/1499例）。與其他抗精神病藥一樣，有癲癇發作或其他會潛在降低癲癇發作閾值病史的患者使用恒德時應謹慎。
吞咽困難
食道運動功能障礙和抽吸與抗精神病藥物有關。吸入性肺炎是晚期阿爾茨海默癡呆患者發病和死亡的常見原因。有吸入性肺炎風險的患者應慎用恒德及其他抗精神病藥物。（見[警示語]：患有癡呆相關精神病的老年患者死亡率增加）。
高催乳素血癥
與其他D2受體拮抗劑一樣，利培酮可提高催乳素水平，且在長期治療中保持高水平的催乳素。使用利培酮后催乳素水平要高于其他抗精神病藥物。
高催乳素血癥可以抑制下丘腦促性腺釋放激素（GnRH），導致腦垂體促性腺激素分泌減少，而損傷男性和女性的性腺類固醇合成，抑制生殖功能。據報道，催乳素升高藥物會使患者出現溢乳、閉經、男子女性型乳房和陽痿。伴性腺功能減退的長期高泌乳素血癥可引起男性和女性受試者的骨密度下降。
陰莖異常勃起
尚未有使用恒德導致陰莖異常勃起的病例報告。然而，有報道口服利培酮患者出現陰莖異常勃起的罕見病例。但尚不能建立此類事件與口服利培酮的相關性，但有報道，其他α-腎上腺受體阻斷劑可誘發陰莖異常勃起，利培酮可能也有此作用。重度的陰莖異常勃起需進行外科手術。
血栓性血小板減少性紫癜（TTP）
在一項大規模、開放性的上市前試驗（約1300例患者）中，僅有1例28歲的女性患者口服利培酮后出現TTP的報道。該患者出現了黃疸、發熱和青腫，但經血漿分離后痊愈。TTP與利培酮治療的關系尚未知。
止吐作用
利培酮對動物有止吐作用，對人類也可能有該作用，且可能掩蓋某些藥物過量的體征和癥狀或腸梗阻、瑞氏綜合征和腦腫瘤等疾病。
體溫調節
使用抗精神病藥可以損傷人體降低深部體溫的能力。當患者處于可能會升高深部體溫的條件（如劇烈運動、處于高溫環境、接受抗膽堿能活性藥物合并治療、或患有脫水）下，建議對使用恒德的患者進行適當的護理。
自殺
潛在的自殺企圖是精神分裂癥本身固有的。在藥物治療的同時，應對高風險患者進行嚴密監控。因恒德由醫療專業人士處方，故自殺不太可能源于藥物過量。
具有伴發疾病的患者
伴有某些全身疾病患者的臨床使用經驗有限。對于路易氏小體性癡呆或帕金森病患者，在處方抗精神病藥（包括恒德）時，應權衡利弊，因為這類藥物可能增加惡性綜合征的風險。同時以上人群對抗精神病藥物有較強的敏感度，除出現錐體外系癥狀外還會出現遲緩、混亂、體位不穩而經常跌倒。
患有可影響代謝或血液動力學反應的疾病或情況時，使用恒德應謹慎。未在有新近發生心肌梗塞或不穩定心臟病的適用患者中評價恒德或使用恒德。因上述患者屬于上市前試驗的排除范圍。
QT間期
與其它抗精神病藥物一樣，對有心律失常病史、先天性QT間期延長綜合征的患者給予恒德，及與已知會延長QT間期的藥物合用時，應謹慎。
藥物合用治療
因潛在的藥物相互作用，建議患者將正在服用或將服用的處方藥或非處方藥告知醫生。
酒精
在恒德的治療期內，應建議患者不接觸酒精。
對駕駛及操作機器能力的影響
恒德有損傷判斷、思考或運動技能的可能性，對需要警覺性的活動有所影響。在多劑量試驗中，5％的恒德組患者曾出現嗜睡（參見表1）。因此，在了解到患者對恒德的敏感性前，建議患者在治療期間不應駕駛汽車或操作機器。
恒德含苯甲醇，禁止用于兒童肌肉注射。
請置于兒童不易拿到處。
【恒德孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期婦女用藥
利培酮用于妊娠期婦女的安全性尚未明確。盡管在動物實驗中，沒有顯示利培酮具有直接的生殖毒性，但是可見一些間接的催乳素和中樞神經系統介導的效應。
一項基于美國Claims數據庫的回顧性觀察隊列研究，對在早期妊娠期間使用和未使用抗精神病藥物婦女的活產嬰兒的先天性畸形風險進行了比較。對數據庫中現有的混雜變量進行調整后，相比未暴露于抗精神病藥物組，利培酮組的先天性畸形風險升高（相對風險=1.26，95％CI：1.02-1.56）。
尚未發現可以解釋此發現的生物學機制，也未在非臨床研究中觀察到致畸作用。基于此項觀察研究的結果，尚無法確立子宮內暴露于利培酮與先天性畸形之間的因果關系。
在妊娠末三個月內，暴露于抗精神病藥物（包括利培酮）的胎兒，出生后有出現錐體外系癥狀和/或戒斷癥狀的風險，嚴重程度可能不同。這些癥狀包括：激越、亢進、張力亢進、張力減退、震顫、嗜睡、呼吸性窘迫和進食障礙。
只有在臨床收益大于風險的情況下，才可將恒德用于妊娠期婦女。
哺乳期婦女用藥
動物試驗表明，利培酮和9-羥基利培酮會經動物乳汁排出。同時，人體試驗也已證明利培酮和9-羥基利培酮會經母乳排出，因此，服用恒德的婦女不應哺乳。
【恒德兒童用藥】
尚未在低于18歲的兒童中開展過恒德的研究。
【恒德老年用藥】
在一項開放性試驗中，57例穩定期精神分裂癥或情感性分裂癥老年患者（≥65歲）使用恒德長達12個月，每2周給藥1次。總之，未在健康老年患者和非老年患者中觀察到恒德耐受性的差異。因此，健康老年患者和非老年患者的推薦劑量是相同的。因老年患者比非老年患者更易于出現直立性低血壓，應給予非藥理學干預的指導，以減少直立性低血壓的發生（如：清晨先在床邊坐幾分鐘后，再試著緩慢站起）。此外，對需關注直立性低血壓的老年患者，應監測其直立體位相關的重要體征（參見[用法用量]和[注意事項]）。
【恒德臨床試驗】
在符合DSM-IV精神分裂癥診斷標準的成年住院和門診患者中進行了一項為期12周的安慰劑對照試驗，以確定恒德（25mg和50mg）治療精神病性障礙（精神分裂癥／分裂情感障礙）的有效性。
在穩定期精神分裂癥患者中開展的一項為期12周的對照試驗顯示，恒德與口服片劑一樣有效。另外一項為期50周的長期開放研究中，觀察了恒德的安全性和療效，患者為符合DSM-IV精神分裂癥或分裂情感障礙診斷標準的穩定期住院和門診病人。研究發現，隨著時間的延長，恒德仍能維持其良好的療效。
圖1：精神分類癥患者的PANSS總分均值（LOCF）
【恒德藥物過量】
與口服藥物相比，腸道外給藥導致過量的可能性較小，以下是與口服藥物有關的信息。
（1）癥狀和體征：
①口服利培酮上市前的試驗中有8例藥物急性過量的報道，其劑量估計為20-300mg，且無死亡病例。一般來說，所報道的過量時的癥狀和體征均為其藥理作用的延伸所致，包括嗜睡和鎮靜、心動過速和低血壓、以及錐體外系癥狀。在一例約240mg的藥物過量病例中，伴有低鈉血癥、低鉀血癥、QT間期延長和QRS波變寬。在另外一例約36mg藥物過量病例中，伴有癲癇發作。
②急性過量時，可能是多種藥物導致的結果。口服利培酮上市后的數據中有藥物急性過量的報道，其劑量估計高達360mg。一般來說，常報道的癥狀和體征均為利培酮已知藥理作用的放大，即嗜睡和鎮靜、心動過速、低血壓和錐體外系癥狀。上市后報道的、暫與口服利培酮過量有關的其他不良事件（尚無必然因果關系），包括扭轉性室速、QT間期延長、驚厥和心肺驟停及罕見的多種藥物過量有關的死亡。
（2）治療：
①過量解救時，應維持氣道的通暢，確保足夠的氧氣和良好的通氣，并應立即進行心血管監測，
其中包括連續的心電圖監測，以發現可能出現的心律失常。如果進行抗心律失常治療，理論上丙吡胺、普魯卡因胺和奎尼丁有延長QT間期的風險，可增加利培酮QT間期延長作用。有理由預期，溴芐胺的α受體阻斷特性可增加利培酮的上述作用，而導致疑難性低血壓。
②利培酮無特定的解救藥。因此，應采用適當的支持療法，考慮使用多種藥物治療的可能性。對低血壓及循環衰竭可采用靜脈輸液，和/或給予擬交感神經藥等適當措施加以糾正（不應使用腎上腺素和多巴胺，當利培酮產生α受體阻斷作用時，腎上腺素和多巴胺的β受體激動作用可使低
血壓惡化）。一旦出現嚴重的錐體外系癥狀時，則應給予抗膽堿藥，在病人恢復前應持續進行密切的醫療監測及監護。
【恒德藥理毒理】
藥理作用
利培酮是一種選擇性的單胺能拮抗劑，對5HT2受體、D2受體、α1及α2受體和H1受體親和力高。對其它受體亦有拮抗作用，但較弱。對5HT1C，5HT1D和5HT1A有低到中度的親和力，對D1及氟哌丁苯敏感的σ受體親和力弱，對M受體或β1及β2受體沒有親和作用。
與其它治療精神分裂癥的藥物一樣，利培酮治療精神分裂癥的機制尚不清楚。據認為其治療作用是對D2受體及5HT2受體拮抗聯合效應的結果。對D2及5HT2以外其它受體的拮抗作用可能與利培酮的其它作用有關。
毒理研究
遺傳毒性：
Ames逆向突變試驗、小鼠淋巴細胞畸變試驗、體外大鼠肝細胞DNA修復試驗、小鼠體內微核試驗、果蠅性別相關隱性致死試驗、人淋巴細胞或中國倉鼠細胞染色體畸變試驗均未發現利培酮有潛在致突變性。
生殖毒性：
在Wistar大鼠的生殖毒性研究中，利培酮0.16-5mg/kg（以mg/m2計，為人最大推薦劑量的0.16-4.9倍）降低交配次數，但不影響生^育力。該影響只發生在雌性大鼠上，在只給予雄性大鼠藥物處理的一般生殖性試驗中未觀察到交配行為受影響。Beagle犬的亞慢性研究中，利培酮劑量為0.31-5mg/kg（以mg/m2計，為人最大推薦劑量的1.0-16.2倍）時，精子活力及濃度下降，相同劑量下血清睪酮水平劑量相關性降低。停藥后，血清睪酮水平及精子參數可部分恢復，但仍處于低水平。大鼠或犬均沒有觀察到無影響劑量。
在SD及Wistar大鼠和新西蘭家兔上進行了利培酮劑量分別為0.63到10mg/kg-0.31到5mg/kg（以mg/m2計，分別為人最大推薦劑量的0.61-9.7倍和0.6-9.7倍）的致畸作用研究。與對照組比較，未觀察到畸形發生率增加。劑量在0.16-5mg/kg（以mg/m2計，分別為人最大推薦劑量0.16-4.9倍）時，大鼠哺乳期前4天幼仔死亡增加。尚不知這些死亡是由于對胎仔或幼仔的直接作用，還是對母鼠的影響造成。
沒有觀察到引發大鼠幼仔死亡率增加的無影響劑量。一項圍產期生殖毒性研究中，2.5mg/kg（以mg/m2計，人最大推薦劑量的2.4倍）時，大鼠幼仔死產增加。在一項大鼠交叉撫養研究中，對胎仔或幼仔的毒性作用表現為出生時活幼仔數減少、死幼仔數增加、與母鼠給藥量相關的幼仔出生體重降低。此外，還有與母鼠給藥量相關的幼仔出生第一天死亡增加，無論幼仔是否交叉撫養。利培酮對母體行為可能有損害，由對照動物生產而由給藥母鼠撫養幼仔的體重增加量和自下而上降低（哺乳第1-4天）。這些作用均在5mg/kg（以mg/m2計，人最大推薦劑量的4.9倍）劑量組中觀察到。
利培酮可通過胎盤轉運至大鼠幼仔體內。動物研究顯示，利培酮可經乳汁分泌。
致癌性：
經口給藥：小鼠、大鼠摻食法分別給予利培酮0.63、2.5和10mg/kg（以mg/kg度，分別為人最大推薦口服劑量（16mg/天）的2.4、9.4、37.5倍；以mg/m2計，小鼠劑量分別為人最大推薦劑量的0.2、0.75、3倍，大鼠劑量分別為0.4、1.5、6倍），給藥周期分別為18個月和25個月。雄性小鼠未達最大耐受劑量。結果顯示，垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤和乳腺腺癌出現有統計學意義的顯著增加。
肌肉注射給藥：大鼠肌肉注射給予利培酮微球5或40mg/kg，每2周給藥1次，連續24個月，按mg/m2計，分別相當于人最大推薦劑量（50mg）的1倍和8倍，AUC分別相當于人最大推薦劑量時AUC的0.3和2倍。高劑量組可見垂體腺瘤、內分泌性胰腺腺瘤、腎上腺髓質嗜鉻細胞瘤發生率顯著升高，低、高劑量組雄性動物的乳腺腺癌發生率明顯升高，高劑量組雄性動物的腎小管腺瘤與腺癌發生率明顯升高。
D2受體拮抗劑可使嚙齒類動物催乳素水平升高。在經口給予利培酮致癌性試驗中沒有測定血清催乳素水平，但在亞慢性毒性研究中的測定結果顯示，與致癌性試驗中相同的利培酮劑量可使小鼠和大鼠的催乳素水平分別升高達6倍和1.5倍，并呈劑量依賴性。其它抗精神病藥物長期給藥時，在嚙齒類中發現乳腺、垂體及胰腺腫瘤發生增加，在嚙齒類動物上催乳素介導的內分泌腫瘤的發生與人用風險的相關性尚不明確。
其他毒性
幼齡犬的40周毒性試驗中，經口給予利培酮0.31、1.25、5mg/kg/天，觀察到骨長度和密度降低，無影響劑量為0.31mg/kg/天。此外，所有劑量組的雄性和雌性動物均觀察到性成熟延遲。在停藥12周的恢復期后，對雌性動物的上述影響未顯示或基本未顯示出可逆性。
幼齡大鼠毒性試驗中，于12~50日齡經口給予利培酮，僅在雌性動物中觀察到可逆性的學習和記憶損害，無影響劑量為0.63mg/kg/天。在最高劑量1.25mg/kg/天時未見對神經行為學或生殖發育的影響。

【恒德藥代動力學】
利培酮經CYP2D6酶/代謝為與利培酮具有相似藥`理學活性的9-羥利培酮。利培酮加9-羥利培酮構成了活性抗精神病成份。利培酮的另外一條代謝途徑為N-脫烷基作用。
注射恒德之后，利培酮的一般特性：
單次肌肉注射恒德后，藥物的釋放特點是：先出現一個小的初始釋放（<1％的劑量），隨后是一個為期3周的遲滯期。注射后，藥物^的主要釋放始于3周以后，持續至第4-6周，第7周消退。因此，需要在注射恒德后的最初3周補充口服抗精神病藥物治療（見給藥方法）。
根據藥物的釋放特點確定具體的給藥方法，則可以維持有效的血漿治療濃度。末次注射恒德后，血漿濃度可以維持于治療水平達4-6周。末次注射后大約7-8周，消除相結束。
恒德中的利培酮可被完全吸收。
利培酮分布迅速，分布容積為1-2L/kg。在血漿中，利培酮與白蛋白和α1-酸糖蛋白結合。利培酮的血漿蛋白結合率為90％，活性代謝產物9-羥利培酮為77％。
在CYP2D6的快代謝者中，抗精神病活性成份和利培酮的清除率分別為5.0L/h和13.7L/h，而慢代謝者的清除率分別為3.2L/h和3.3L/h。
若每兩周重復注射一次25mg或50mg的恒德，則抗精神病活性成份的谷濃度和峰濃度的中位數分別波動于9.9-19.2ng/ml和17.9-45.5ng/ml之間。在25-50mg的劑量范圍內，若每2周注射一次，則利培酮的藥代動力學呈線性。在每2周注射25-50mg的長期用藥患者中，未見利培酮的蓄積現象。
藥代動力學/藥效學相互作用
在任何考察療效和安全性的Ⅲ期試驗中，通過分析各次訪談評估，均未能發現抗精神病活性成份的血漿濃度與PANSS（陽性和陰性癥狀評定量表）總分和ESRS（錐體外系癥狀評定量表）評分變化之間存在關聯。

【恒德包裝規格】
藥用玻璃瓶：1瓶/盒。藥盒內包括：1瓶注射用利培酮微球。預先加注注射用利培酮微球專用溶劑的注射器1個，1個無針頭藥瓶配液用連接器，2個注射用針頭)（1英寸針頭用于三角肌注射、2英寸針頭用于臀肌注射。

【恒德貯藏】
2~8°C保存

【恒德有效期】
36個月

【恒德批準文號】
注冊證號H20150268

【恒德生產企業】
Alkermes,Inc.