百濟新特藥房提供注射用艾塞那肽微球(百達揚)說明書，讓您了解注射用艾塞那肽微球(百達揚)副作用、注射用艾塞那肽微球(百達揚)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖�？扑幏�,醫(yī)保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，注射用艾塞那肽微球(百達揚)說明書如下:

【百達揚警告】
與對照藥物相比，注射用艾塞那肽微球在大鼠中按臨床相關暴露量給藥時引起的甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)生率相對較高。尚不清楚注射用艾塞那肽微球在人類中是否引起甲狀腺C細胞腫瘤，包括甲狀腺髓樣癌（MTC），因為尚無法確定注射用艾塞那肽微球引起嚙齒類動物甲狀腺C細胞腫瘤的人類相關性（見[注意事項])。
有MTC的個人或家族史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾塞那肽微球。告知患者使用注射用艾塞那肽微球時有發(fā)生MTC的潛在風險，同時讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)聲嘶）血清降鈣素常規(guī)監(jiān)測或甲狀腺超聲波檢查對接受注射用艾塞那肽微球治療患者MTC的檢測價值尚不確定（見[注意事項])。

【百達揚藥品名稱】
通用名稱：注射用艾塞那肽微球
商品名稱：百達揚Bydureon
英文名稱：ExenatideMicrospheresforInjection
漢語拼音：ZhusheyongAisainataiWeiqiu

【百達揚成份】
注射用艾塞那肽微球活性成份為艾塞那肽。
化學結(jié)構式：

分子式：C184H282N50O60S
分子量：4186.6道爾頓
輔料：
注射用艾塞那肽微球：乙交酯丙交酯共聚物（50：50），蔗糖。
注射用溶劑：羧甲基纖維素鈉、氯化鈉、聚山梨酯20、磷酸二氫鈉一水合物、磷酸氫二鈉七水合物、注射用水。

【百達揚性狀】
注射用艾塞那肽微球：百達揚應為白色至類白色粉末。

【百達揚適應癥】
用于改善2型糖尿病患者的血糖控制，適用于單用二甲雙胍、磺脲類以及二甲雙胍合用磺脲類血糖仍控制不佳的患者。

【百達揚規(guī)格】
注射用艾塞那肽微球：2mg

【百達揚用法用量】
推薦用量
注射用艾塞那肽微球（2mg）應每7天（每周）皮下注射一次。可在一天中的任何時間注射，空腹或進食后均可。
如漏用一次且距離下次預定用藥至少3天以上，應在發(fā)現(xiàn)后盡快注射。此后，患者可恢復其每7天（每周）一次的常規(guī)用藥計劃。
如漏用一次且距離下次預定用藥1或2天，患者不應給予漏掉劑量而應在下次預定用藥時按照常規(guī)計劃注射。
改變每周用藥方案
如果有需要可改變每周的用藥日，只要與上次注射至少間隔3天。
用法
注射用艾塞那肽微球由患者自行給藥，需要混合藥物和填充注射器。一旦將藥物混合后，必須立即注射。用藥應在腹部、大腿或上臂區(qū)域皮下（SC）注射。告知患者在同一區(qū)域注射時，每周選擇不同的部位。禁止靜脈注射或肌肉注射。
給藥前，患者應接受醫(yī)療專業(yè)人員的培訓。
完整的用藥說明（帶圖示）請參見注射用艾塞那肽黴球的使用手冊。
從艾塞那肽注射液換用注射用艾窪那肽微球
開始注射用艾塞那肽微球治療時不需要既往艾塞那肽注射液治療。如果已用艾塞那肽注射液的適宜患者決定開始使用注射用艾塞那肽微球，應停用艾塞那肽注射液。從艾塞那肽注射液換用注射用艾塞那肽微球的患者�？赡艹霈F(xiàn)一過性（約兩周）血糖濃度升高。

【百達揚不良反應】
安全信息匯總
艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）臨床數(shù)據(jù)源包含18項安慰劑對照研究、21項陽性藥物對照試驗和2項開放性試驗。背景治療包括飲食和鍛煉、二甲雙胍、磺脲類藥物、噻唑烷二酮或口服降糖藥聯(lián)用。
艾塞那肽（注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液）最常見的不良反應主要與胃腸道相關（惡心、嘔吐、腹瀉和便秘）。報告頻率最高的單項不良反應是惡心，該反應與冶療刺激有關，并隨時間減少；另外還發(fā)生了注射部位反應（瘙癢、硬結(jié)、紅斑）、低血糖（與磺脲類藥物聯(lián)用）和頭痛。伴隨注射用艾塞那肽微球的大多數(shù)不良反應為輕度到中度
艾塞那肽注射液（每日2次）自上市以來，急性胰腺炎和急性腎衰的報道罕見
〔見[主意事項]〕。
不良反應列表匯總
臨床試驗和自發(fā)報告（臨床試驗中未觀察到，發(fā)生頻率不詳）中發(fā)現(xiàn)的注射用艾塞那肽微球不良反應徜發(fā)生頻率總結(jié)于下表1中。
在各器官系統(tǒng)中，將不良反應按絕對頻率高低以MedDRA首選術語分類列出，分類標準如下：十分常見（≥1/10）；常見（≥1/100，＜1/10）；偶見（≥1/1000，＜1/100）；罕見（≥1/10000，＜1/1000)；十分罕見（＜1/10000）和不詳（無法根據(jù)已有信息進行估計）。
表1:注射用艾塞那肽微球臨床試驗和自發(fā)性報告中發(fā)現(xiàn)的不良反應

選擇的不良反應的描述
低血糖
注射用艾塞那肽微球與磺脲類藥物聯(lián)用時的低血糖發(fā)生率增加（24.0％vs.5.4％）（見[注意事項]）。為了降低聯(lián)合使用磺脲類藥物有關的低糖風險，可能需考慮減少磺脲類藥物的劑量(見[注意事項]）。
在接受二甲雙治療的受試者中（3％vs.19％以及在接受二甲雙胍+磺脲類藥物治療的受試者中（20％vs.42％），聯(lián)用注射用艾塞那肽微球的低血糖事件發(fā)生率均明顯比聯(lián)用基礎胰島素低。
在11項注射用艾塞那肽微球的研究中，大多數(shù)低血糖事件（99.9％；n=649）程度輕微，且在口服碳水化合物后治愈。一例受試者由于血糖值低（2.2mmol/L）被報告為重度低糖，給予口服碳水化合物治療后恢復。
最常報告的不良反應是惡心。在接受注射用艾塞那肽微球治療的受試者中，大約20％的人報告至少發(fā)生一起惡心事件，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者中則為34％。大多數(shù)惡心事件為輕度到中度。繼續(xù)治療后，大多數(shù)開始時出現(xiàn)惡心的受試者的反應頻率隨時同降低。
在為期30周的對照試驗期間由于不良事件退出的發(fā)生率：注射用艾塞那肽微球治療的受試者為6％，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者為5％。兩個治療組中導致退出的最常見不良事件均為惡心和嘔吐。注射用艾塞那肽微球治療的受試者中由于惡心或嘔吐退出的發(fā)生率＜1％，艾塞那肽注射液每日2次治療的受試者中為1％。
注射部位反應
在5項為期24-30周的藥物對照試驗中，注射用艾塞那肽微球治療組受試者中的注射部位反應發(fā)生率（17.1％）高于塞那肽注射液治療組（12.7％）、甘精胰島素劑量調(diào)整治療組（1.8％），也高于西格列汀基礎上添加安慰劑組（10.6％）、吡格列酮基礎上添加安慰劑組（6.4％）、二甲雙胍基礎上添加安慰劑組（13％）。注射用艾塞那肽微球治療組中，與抗體陰性受試者（3.1％）相比，抗體陽性受試者（14.2％）中更常見這些反應，并且在抗體滴度較高的受試者中發(fā)生率較高（見[注意事項]艾塞那肽注射液治療組中，抗體陽性受試者（5.8％）和抗體陰性受試者（7.0％）的注射部位反應發(fā)生率相似。注射用艾塞那肽微球治療組中有1％的受試者因注射部位不良反應（包括注射部位腫塊，注射部位結(jié)節(jié)，注射部位瘙癢和注射部位反應）退出研究。
使用注射用艾塞那肽微球可能發(fā)生皮下注射部位結(jié)節(jié)。在一項收集和分析結(jié)節(jié)相關信息的為期15周的獨立研究中，治療期間31例受試者中24例（77％）受試者出現(xiàn)至少一個注射部位結(jié)節(jié)；2例（6.5％）受試者報告伴局部癥狀。事件平均持續(xù)時間為27天。結(jié)節(jié)形成符合注射用艾塞那肽微球中使用的微球劑的已知特性。
免疫原性
根據(jù)蛋白質(zhì)和肽類藥物的潛在免疫原性特點，受試者在接注射用艾塞那肽微球治療后可能出現(xiàn)艾塞那肽抗體，抗體滴度隨時間而降低應抗體是否出現(xiàn)及其滴度的高低不能預測受試者的降糖療效。
在注射用艾塞那肽微球的5項藥物對照研究中，在預先設定的時間間隔（4-14周）測定了所有注射用艾塞那肽微球治療患者（N=918）的抗艾塞那肽抗體。在
這5項試驗中，巧2例注射用艾塞那肽微球治療患者（49％）在試驗期間的任何時間檢測出低滴度的艾塞那肽抗體（≤125），，405例注射用艾塞那肽微球治療患者（45％）在試驗結(jié)束（24-30周）時檢測出低滴度的艾塞那肽抗體。總體上，這些患者中的血糖控制水平與379例無抗體滴度的注射用艾塞那肽微球治療患者（43％）中觀察到的水平相當。另有107例注射用艾塞那肽微球治療患者（12％）在試驗結(jié)束時檢測出更高滴度的抗體。其中，50例（6％）對注射用艾塞那肽微球的血糖反應減弱（HbA1c降低<0.7％）；其余57例（6％）的血糖反應與未檢瑟出抗體的患者相當（見[注意事項]）。在為期30周的試驗中，在基線時和從第6周至第30周每隔4周進行抗艾塞那肽抗體評估，注射用艾塞那肽微球治療患者中的平均抗艾塞那肽抗體滴度在第6周達到峰值，之后在第30周較峰偵降低56％。
接受注射用艾塞那肽微球治療的受試者，在為期30周及26周的臨床研究期
間，可能發(fā)生免疫性注射部位反應（最常見的是瘙癢，伴或不伴紅）的發(fā)生率為9％。這些反應在抗體陰性受試者中（4％）較抗體陽性受試者中（13％）少見，抗體滴度越高此反應發(fā)生率越高。艾塞那肽注射液和注射用艾塞那肽微球的臨床試驗中共有246例患者檢測出與內(nèi)源性GLP-1或胰高血糖素有交叉反應的艾塞那肽抗體。在使用劑量范圍內(nèi)未觀察到需要緊急治療的交叉反應抗體。
體重快速下降
在一項為期30周的研究中，大約3％（n=4/148）接受注射用艾塞那肽微球治療的患者至少經(jīng)歷過一次體重快速下降的時間段（在兩次連續(xù)隨訪期間體重下降超過1.5kg/周）。
心率升高
在注射用艾塞那肽微球的匯集臨床研究中，觀察到心率（HR）自基線(74bpm)每分鐘平均升高2.6次15％的注射用艾塞那肽微球治療的患者心率半均升高≥10bpm；其他治療組中約5％至10％的受試者心率平均升高≥10bpm。

【百達揚禁忌】
甲狀腺髓樣癌
有甲狀腺髓樣癌（MTC）個人或家族史患者或有多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤病2型（MEN2）患者禁用注射用艾蹇那肽微球。
超敏反應
既往對艾塞那肽或注射用艾塞那肽微球任何組分有嚴重超敏得患者禁用注射用艾塞那肽微球。

【百達揚注意事項】
甲狀腺C細胞腫瘤的風險
在雄雄大鼠中，與對照組相比，注射用艾塞那肽微球按臨床相關暴露量給藥時引起甲狀腺C細胞腫瘤（腺瘤和/或癌）的發(fā)生率增加，其增加呈劑量相關和治療時間依賴性（見[藥理毒理]）。雌性大鼠接受相當于25倍臨床暴露量的注射用艾塞那肽微球時，觀察到其惡性甲狀腺C細胞癌發(fā)生具有統(tǒng)計學意義的增加，并注意到所有治療組的雄性大以在2倍臨床暴露量時的甲狀腺C胞癌發(fā)生率高于對照組未評價注射用艾塞那肽微球在小鼠中誘發(fā)C細胞腫瘤的可能性。其他GLP-1受體激動劑也可以在臨床相關暴露量的條件下誘發(fā)雄性和雌性小鼠、大鼠的甲狀腺C細胞腺瘤和癌。注射用艾那肽微球是否能誘導人的甲狀腺C細胞腫瘤包括甲狀腺髓樣癌尚不確定，因為其在嚙齒類動物誘發(fā)甲狀腺C細胞腫瘤的結(jié)果并不能在人體中驗證。
接受利拉魯肽（另一種GLP-1受體激動劑）治療患者中的MTC病例，在上市后己有報告，這些報告中的數(shù)據(jù)不足以確定或排除人的MTC和GLP-1受體激動劑用藥之間的因果關系。
注射用艾塞那肽微球禁用于有MTC個人史或家族史的患者或患有MEN2的患者，告知患者便用注射用艾塞那肽微球時有發(fā)生甲狀腺髓樣癌的潛在風險，同時讓患者知曉甲狀腺腫瘤相應的癥狀（如頸部腫塊、吞咽困難、呼吸困難、持續(xù)聲嘶）。
接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中，為早期發(fā)現(xiàn)MTC而進行常規(guī)血清降鈣素監(jiān)測或甲狀腺超聲的價值尚不確定。因為甲狀腺疾病的高發(fā)生率以及血清降鈣素檢測對MTC的低特異性，所以不必要的監(jiān)測可能增加風險，血清降鈣素顯著升高可能提示MTC的發(fā)生，并通常MTC患者的降鈣素值>50ng/L。如果測量血清降鈣素并發(fā)現(xiàn)升高，患者應交由醫(yī)生做進一步評價。在體格檢查或頸部影像學檢查發(fā)現(xiàn)有甲狀腺結(jié)節(jié)的患者，也應由醫(yī)生做進一步評價。
急性胰腺炎
根據(jù)上市后數(shù)據(jù)，急性胰腺炎包括致死勝和非致死性出或壞死陸胰腺炎的發(fā)生與使用艾塞那肽有關。開始使用注射用艾塞那肽微球后，仔細觀察患者是否有胰腺炎的體征和癥狀（包括持續(xù)重度腹痛，有時放射至背部，可能伴或不伴嘔吐）。如懷疑胰腺炎，應及時停用注射用艾塞那肽微球并進行適當處理。如確診胰腺炎，則不應新開始注射用艾塞那肽微球治療。有胰腺炎史的患者應考慮除注射用艾塞那肽微球外的其他降糖治療。
低血糖（聯(lián)合使用胰島素促分泌藥物或胰島素時）
當艾塞那肽朕合胰島素促分泌藥物（如磺脲類）或島素時會增加低血糖風險。患者可能要減少胰島素促分泌藥物或胰島素的劑量，從而降低低血糖風險（見[不良反應]）。
腎功能損害
重度腎功能損害（肌酐清除率<30mLJmin）或終末期腎病患者不應使用注射用艾塞那肽微球，在腎移植患者中應謹慎使用。接受透析的終末期腎病患者，由于發(fā)生胃腸道不良反應，不能很好地耐受單劑量5μg艾塞那肽注射液。由于注射用艾塞那肽微球可能引起惡心、嘔吐伴一過性低血容量，故治療可能造成腎功能損害加重。中度腎功能損害患者（肌酐清除率30至50mL/min）使用注射用艾塞那肽微球時應謹慎，尚未在終末期腎病或重度腎動能損害患者中研究注射液艾塞那肽微球。
已有使用艾塞那肽出現(xiàn)腎功能改變的上市后報告（包括血清肌酐升高、腎功能損害、慢性腎衰加重和急性腎衰），有時需要進行血液透析或腎移植。其中有些事件發(fā)生在接受一種或多種己知會影咱腎功能或脫水狀態(tài)的藥物（例血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、非甾體抗炎藥和利尿劑）的患者中。有些事件發(fā)生在出現(xiàn)惡心、嘔吐或腹瀉（伴或不伴脫水）的患者中。在給予支持治療并停用可能為誘因的藥物（包括艾塞那肽）后，觀察到許多病例的腎功能改變是可逆的。在臨床前或臨床研究中未發(fā)現(xiàn)艾塞那肽具有直接腎毒性。
腸道疾病
尚未在嚴重肖腸道疾病（包括輕癱）患者中進行艾搴那舦研究“患者在使用艾塞那肽時通�？沙霈F(xiàn)胃腸道不良反應，包括惡心、嶇吐和腹瀉不推薦有嚴重胃腸道疾病的患者使用注用艾塞那肽微球。
免疫原性
患者在接受注射用艾塞那肽微球治療后可能出現(xiàn)艾塞那肽抗體在6項為期240周的注射用艾塞那肽微球?qū)φ账幬镅芯恐�，�?項測定了注射用艾塞那肽微球治療患者的抗艾塞那肽抗體。在6％接受注射用艾塞那肽微球治療的患者中，抗體形成與血糖反應減弱有關如血糖控制療效降低或未能達到血糖控制目標，應考慮其它降糖治療（見[不良反應]）。
超敏反應
已有接受艾塞那肽治療患者發(fā)生嚴重超敏反應（如過敏反應和血管水腫）的上節(jié)后報告。如果發(fā)生超敏反應，患者應停用注射用艾塞那肽微球和其他可疑藥物并立即就醫(yī)（見（不良反應]）。
注射部位反應
上市后安全監(jiān)測數(shù)據(jù)已報告使用注射用艾塞那肽微球時會出伴或不伴皮下結(jié)節(jié)的嚴重注射部位反應（如膿腫、蜂窩織炎、壞死)。個別、患者需進行手術干預治療。（見[不良反應])。
大血管事件風險
尚沒有臨床研究結(jié)論顯示使用注射用艾塞那肽微球可以降低發(fā)生大血管病變的風險。
中止治療
中止治療后，注射用艾塞那肽微球的作用可繼續(xù)，因為血漿艾塞那肽水平下降需10周。因此應考慮選擇其他藥物并進行劑量選擇，因為不良反應可能
繼續(xù)，有效性可能至少部分持續(xù)直到艾塞那肽水平下降。

【百達揚孕婦及哺乳期婦女用藥】
注射用艾塞那肽微球尚無妊娠婦女的足夠資料和良好的對照臨床研究。大鼠主要器官的形成期給予母體射用艾塞那肽微球，出現(xiàn)胎鼠生長遲滯和與母體效應有關的骨骼骨化缺陷；注射用艾塞那肽微球在大鼠中沒有致畸性。在動物發(fā)育研究中，注射用艾塞那肽微球的活性成分艾塞那肽引腭裂、不規(guī)則骨骼骨化和新生鼠死亡數(shù)增加。因此，只有當注射用艾塞那肽微球?qū)μ�兒的潛在益處大于潛在風險時，才考慮妊娠期間使用。
哺乳母親
皮下給藥后在哺乳小鼠的乳汁中存在艾塞那肽，其濃度小于或相當于母體血漿濃度的25。尚不清楚艾塞那肽是否在人乳中分泌。由于許多藥物都在人乳中分泌，而且動物研究中注射用艾塞那肚微球顯示潛在致腫瘤性，因此需要根據(jù)藥物對哺乳婦女的重要性，以決定是否停止哺乳或停用注射用艾塞那肽微球。
有生育能力的婦女
注射用艾塞那肽微球的清洗期較長，因此有生育能力的婦女在接受注射用艾塞那肽微球治療期間應采取避孕措施。少應在計劃懷孕前3個月停用注射用艾塞那肽微球。
生育能力
尚未在人體中進行對生育能力影響的研究。

【百達揚兒童用藥】
尚未確定注射用艾塞那肽微球在兒童患者中的安全性和有效性。小推薦兒童患者使用。

【百達揚老年用藥】
在5項24-30周藥物對照研究中，已在132例（16.6％）≥65歲的患者和20例≥75歲的患者中對注射用艾塞那肽微球進行研究，這些老年患者和年輕患者間沒有觀察到安全性（N=152）和療效（N=52）的差異，但是由于過75歲的患者樣本量較小，因此尚未得出其它結(jié)論。
由于老年患者的腎功能下降更常見，所以在老年患者中開始注射用艾塞那肽微球治療時應謹慎。

【百達揚藥物相互作用】
口服藥物
使用對乙酰氨基酚作為的排空標志物進行的一項研究結(jié)果顯示，注射用艾塞那肽微球延緩周排空速度的作用甚微，預計對同時給藥的口服藥物的吸收速度和程度不會引起臨床意義的降低。因此，不需調(diào)整對胃排空延遲敏藥物的劑量。
在2型糖尿病患者中，注射用艾塞那肽微球不會對口服對乙酰氨基酚的吸收程度造成任何臨床相關影響。
華法林
未進行注射用艾塞那肽微球與華法林相互作用的研究。在一項藥物相互作用研究中，艾塞那肽注射液對INR沒有顯著影響（見[藥理毒理]）有艾塞那肽注射液與華法林合并使用時INR升高的上市后報告，有時伴有出血（見[不良反應]）在使用華法林的患者中。開始注射用艾塞那肽微球后應增加INR監(jiān)測頻率。當INR值穩(wěn)定后，可按照通常推薦的間隔對使用華法林的患者進行INR監(jiān)測。
磺脲類藥物
與磺脲類藥物聯(lián)用時會增加低血糖的風險，因此可能需調(diào)整磺脲類藥物的量（見[注意事項]）。
兒童人群
只在成年人中進行了相互作用研究。

【百達揚藥物過量】
在注射用艾塞那肽微球的5項230周藥物對照研究中沒有報告藥物過量。在臨床研究中，艾塞那肽注射液過量的影晌有重度惡心、重度嘔吐和血糖濃度快速下降，包括需要給予腸外葡萄糖治療的重度低血糖。如果發(fā)生藥物過量，應根據(jù)患者的臨床體征和癥狀給予適當?shù)闹С种委煛?br/>
【百達揚臨床試驗】
在全球過行的臨床研究
注射用艾塞那肽微球的長期臨床研究結(jié)果顯示如下，這些研究包括1628例受試者（804例接受注射用艾塞那肽微球治療），54％為男性，46％為女性，281例受試者（其中141例接受注射用艾塞那肽微球治療）≥65歲。
血糖控制二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用以及二甲雙胍和/或噻唑烷二酮聯(lián)用的基礎上，如用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ劝�塞那肽注射�?br/>在兩項研究中，注射用艾塞那肽微球2mg每周一次與艾塞那肽注射液起始5μg每日二次、4周后10μg每日二次做了對比。一項研究為期24周在（n=252），另一項研究為期30周（n=295）并有一個隨后的開放的延長期，在延長期研究中所有患者（n=243）均接受注射用艾塞那微球2mg每周一次治療共22周。
兩項研究中無論背景降糖治療如何，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液治療組均觀察到HbA1c的改善有臨床意義。與艾塞那肽注射液相比，注射用艾塞那肽微球治療后HbA1c降低達到7％或<7％的受試者更多，且差異有臨床和統(tǒng)計學意義（分別是p<0.05，p<0.0001)。與基線相比，兩個治療組的體重均降低，但組間差異小顯著（表2）。
在30周對照研究和22周非對照延長期研究中，觀察到HbA1c進一步降低以及體重持續(xù)減輕。延長期研究結(jié)束時，從艾塞那肽注射液改用注射用艾塞那肽微球的可評價患者（n=121）與基線相比HbA1c改善程度與一直接受52周注射用艾塞那肽微球治療的患者相同，降低2.0％。
表2：二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用以及二甲雙胍和/或噻唑烷二酮聯(lián)用的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ劝�塞那肽注射液的兩項研究結(jié)果（意向治療患者）

二甲雙胍和/或磺脲類藥物聯(lián)用的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ雀示�胰島素
在一項為期26周比較注射用艾塞那肽微球2mg每一次與甘精胰島素每日一次的研究中，注射用艾塞那肽微球在HbA1c的改善優(yōu)于甘精胰島素。平均體重與甘精胰島素相比有顯著降低，且低血糖事件較少（表3）。
為期156周的結(jié)果與為期26周中期報告中的訝往結(jié)果一致。與胰島素治療相比，注射用艾塞那肽球治療續(xù)顯著改善了血糖控制和體重控制。156周時的安全性結(jié)果與26周時報告的一致。
表3：二甲雙胍和／或磺脲類藥物聯(lián)用的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ雀示�胰島素的一項26周研究的結(jié)果（意向治療患者）

二甲雙胍的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ任鞲窳型�、吡格列�?br/>在一項為期26周的雙盲研究中，在使用二甲雙胍的受試者中加用注射艾塞那肽微球，與每日最大劑量的西格列汀和吡格列酮進行比較。所有治療組的HbA1c相比基線均顯著降低。注射用艾塞那肽微球的HbAIc相比基線的變化優(yōu)于西格列汀和吡格列酮，體重降低也顯著優(yōu)于西格列汀和吡格列酮組（表4）。
表4：與二甲雙胍聯(lián)用的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球?qū)Ρ任鞲窳型　⑦粮窳型�的一項為�?6周的研究的結(jié)果（意向治療患者）


體重
在注射用艾塞那肽微球所有研究中均觀察到體重相比基線下降。無論是否發(fā)生惡心，其中發(fā)生惡心的患者體重平均下降2.9kg到5.2kg,未發(fā)生惡心的患者體重平均下降2.2kg到2.9kg。
體重和HbA1c均下降的患者比例為70-79％（HbAlc下降的患者比例為88-96％）。
血漿/血清葡萄糖
注射用艾塞那肽微球治療使得空腹血漿/清葡萄糖濃度顯著下降，早在4周時能觀察到血糖水平下降，還觀察到餐后血糖水平下降�？崭寡獫{葡萄水半改善可一直持續(xù)到52周。
β細胞功能
采用穩(wěn)態(tài)模型（HOMA-B）進行評估，臨床研究表明注射用艾塞那肽微球可
改善β細胞功能。對β細胞功能的影響可持續(xù)52周。
血壓
在注射用艾塞那肽微球研究中觀察到收縮壓降低2.9mmHg-4.7mmHg。在為期30周以艾塞那肽注射液為對照的研究中，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液治療患者的收縮壓與基線相比均顯著降低（分別為4.7±1.1nmHg和3.4±1.1mmHg),兩治療組間無顯著差異。血壓的改善持續(xù)52周。
空腹血脂
研究顯示注射用艾塞那肽微球?qū)ρ�脂譜無不良影響。
在亞洲進行的臨床研究：
一項在亞洲人群進行的隨機、開放、多中心、活性藥物對照研究，觀察了口服降糖藥物單藥治療（二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類）或以合治療（二甲雙胍磺脲類、二甲雙胍加噻唑烷二峒類或磺脲類加噻唑烷二酮類）血糖控制不佳的2型糖尿病患者，接受注射用艾塞那肽微球2mg每周一次或艾塞那肽注射10μg每日二次的有效性和安全性。
治療第26周時，注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽注射液組HbA1c較基線水平均顯著下降(-1.43％vs.-1.12％），且注射用艾塞那肽微球組顯著優(yōu)于艾塞那肽注射液組（HbA1c差異0.31％，P表5；口服降糖藥物單藥（二甲雙胍、磺脲類、噻唑烷二酮類）或聯(lián)合治療（二甲雙胍加磺脲類、二甲雙胍加噻唑烷二酮類或磺脲類加噻唑烷二酮悶的基礎上，加用注射用艾塞那肽微球或艾塞那肽注射液治療26周的亞洲研究結(jié)果（意向性治療患者）


【百達揚藥理毒理】
藥理作用
艾塞那肽是一種胰高血糖素樣肽-1(GLP-1)受體激動劑。GLP-1是內(nèi)源性腸促胰島素激素。艾塞那肽與GLP-1受體特異性的互作用，通過和/或其它細胞內(nèi)信號傳導通路的作用垢加葡萄糖依賴性的胰島素合成和體內(nèi)胰腺β細胞的胰島素分泌，抑制胰高血糖素的過量分泌，并延緩胃排空。
毒理研究
遺傳毒性
注射用艾塞那肽微球和艾塞那肽Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結(jié)果均為陰性。
生殖毒性
雌性和雄性小鼠皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量計算，相當于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍），未見對生育力的顯著影響。
雌性大鼠于妊娠第6、9、12和巧天，皮下注射給予注射用艾塞那肽微球0.3、1、3mg/kg（按暴露量計算，相當于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的3、7和17倍），2次／日，在所有劑量水平均可見胎仔生長遲滯，在大于于1mg/kg劑量下可見與母體攝食量和體重增重減少和關的胎仔骨骼骨化不全。
未見明顯致畸性。
雌性小鼠自交配前2周至妊娠第7天，連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽760μg/kg/天（按暴露量計算，相當于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC的148倍），2次/日，未見明顯胚胎毒性。
雌性小鼠自妊娠第6至15天，連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽6、68`460、760μg/kg/天，2次/日，在每6μg/kg/天劑量下（按暴露量計算，相當于人最
大臨床推薦劑量2mg/周下AUC）可見胎仔腭裂、肋骨和頭骨不規(guī)則骨化。第6至18天（器官發(fā)生期），連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽0.2、2、22、156、260μg/kg/天，在2μg/kg/天劑量下（按暴露量計算，相當于人最大臨2mg/周下AUC的4倍）可見胎仔不規(guī)則骨骼骨化。
雌性小鼠自妊娠6天至離乳（哺乳第20天）：連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽6、68、760μg/kg/天，2次／日，在6μg/kg/天劑量下（按暴露量計算，相當于人最大臨床推薦劑量2mg/周下AUC）可見出生后2.4天的新生仔鼠死亡率增艾塞那肽皮下給藥可泌入哺乳小鼠乳汁，濃度小于或相當于25％母體血漿濃度。
致癌性
在一項大鼠104周致癌性試驗中，雄性和雌性大鼠每周1次皮下注射給予注射用艾塞那肽緩釋制劑0.3、1.0、3.0mg/kg（按暴露量計算，相當于人系統(tǒng)暴露量AUC的2、9和26倍），均可見甲狀腺C細胞腫瘤發(fā)生率顯著增加。與對照組（雄性13％和雌性7％）相比，所有劑量下雌性（27％至31）和1.0、3.0mg/kg劑量下雄性（分別46％和47％）的C細胞腺瘤發(fā)生率顯著增加。與對照組（雄性和雌性均為0％）相比，高劑量組雌性大鼠（6％）C細胞癌發(fā)生率顯著增加，低中高劑量組雄性大鼠中C細胞癌發(fā)生率分別為3％、7％、4，相比對照組未見明顯統(tǒng)計學差異。雄大鼠皮下注射給予艾塞那肽3mg/kg后，注射部位皮下組織可見良性纖維瘤增多。在任何劑量下均未見給藥相關的注射局部纖維肉瘤。尚不清楚上述發(fā)現(xiàn)與人的相關性。
在另一項大鼠用4周致癌性試驗中，雌性和雄性大鼠連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量計算，相當于人系統(tǒng)暴露AUC的3、6和27倍），在低中高劑量組雌性大眼中均可見良性甲狀腺C細胞腺瘤，發(fā)生率分別為14％、11％、23％，兩個對照組雌性大的發(fā)生率分別為8％和5％。
在一項小鼠104周致癌性試驗中，雌性和雄性小鼠連續(xù)皮下注射給予艾塞那肽18、70、250μg/kg/天（按暴露量計算，相當于人最大臨床推薦周下AUC的16倍），未見腫瘤發(fā)生。
尚未評價注射用艾塞那肽緩釋制劑對小鼠的致癌性。

【百達揚藥代動力學】
吸收
注射用艾塞那肽微球單次給藥后，艾塞那肽從微球釋放歷時約10周初期為表面結(jié)合的艾塞那肽的釋放，接著是微球內(nèi)的艾塞那肽逐漸釋放，所以在第2周和第6-7周左右會先后出現(xiàn)兩個艾塞那肽血漿濃度峰值，分別代表了微球的水化和溶蝕。
注射用艾塞那肽微球每7天（每周）給藥一次，每次2mg,開始給藥后6-7周內(nèi)，觀察到血漿艾塞那肽濃度逐漸升高。6-7周之后，按照每7天（每周）一次的給藥間隔，艾塞那肽的平均血漿濃度大約保持在300pg/mL，表明已達到穩(wěn)態(tài)。
分布
皮下注射單劑艾塞那肽注射液后，艾塞那肽的平均表觀分布容積為28.3L，預計注射艾塞那肽微球的平均表觀分布容積與其相同。
代謝和消除
非臨床研究顯示，艾塞那肽主要通過腎小球濾過消除然后通過蛋白水解降解。人體中艾塞那肽的平均表觀清除率為9.1L/h，且與劑量無關。停用注射用艾塞那肽微球治療后大約10周，艾塞那肽血漿濃度降至最低可測濃度（10pg/mL)以下。
藥物相互作用
對乙酰氨基酚
在注射用艾塞那肽微球治療（每周2mg）14周后給予1000mg對乙酰氨基酚片（空腹或進食小服用），未觀察到對乙酰氨基酚AUC與對照期相比出現(xiàn)顯著變化。對乙酰氨基酚Cmax降低16％（空腹）和5％（進食），Tmax從對照期的大約1小時增加為1.4小時（空腹）和1.3小時（進食）。
已經(jīng)對艾塞那肽注射液與以下藥物的相互作用進行了研究。預計注射用艾塞那肽微球的潛在藥物相互作用與艾塞那肽注射液相似。
地高辛
口服地高辛（0.25mg每日一次）30分鐘前，合用重復劑量的艾塞那肽注射液�？山档偷馗咝恋腃max降低17％，Tmax延遲了約2.5小時；但總體穩(wěn)態(tài)藥代動力學暴露量（如AUC）無改變。
洛伐他汀
與單獨服用洛伐他汀相比，洛伐他�。�40mg、單劑量）口服給藥前30分鐘給予艾塞那肽注射液（10μg每日二次），使洛伐他汀AUC和Cmax分別降低約40％和28％，Tmax延遲約4小時。在一項為期30周的艾那肽注射液對照臨床研究中，己服用HMG-CoA還原酶抑制劑的患者硬用艾塞那肽注射液，對血脂水平與基線相比無相應的改變。
賴諾普利
在服用恒定劑量賴諾普利（5-20mg/天）的輕、中度高血壓患者中，合用艾塞那肽注射液（10μg每日二次）不改變賴諾普利穩(wěn)態(tài)Cmax或AUC，Tmax延遲2小時�；颊�24小時平均收縮和舒張壓沒有改變。
口服避孕藥
在健康女性受試者中進行了艾塞那肽注射液（10μg每日二次）對單劑量和多劑量口服避孕藥聯(lián)用（30μg炔雌醇加150μg左炔諾孕酮）的影響的研究。與單獨服用口服避孕藥相比，在艾塞那肽注射液給藥后30分鐘重復給予口服孕藥(OC），炔雌醇和左炔諾孕酮的Cmax分別下降45％和27％，炔雌醇和左炔諾孕酮的Tmax分別延遲了3小時和3.5小時。與單獨給予OC相比，艾塞那肽注射液給藥1小時前日重復給予OC，炔雌醇平均Cmax降低15％，但左炔諾孕酮的平均Cmax無顯著變化。對于這兩種方案，艾塞那肽注射液不改變每日重復給予口服避孕藥后左炔諾孕酮的平均谷濃度，但是，與單獨給予OC相比，艾塞那肽注射液注射后30分鐘給子OC，炔雌醇的平均谷濃度升高20％。在此項研究中，食物對OC可能的影響干擾了艾塞那肽注射液對OC藥代動力學的影響，（見[藥物相互作用]）。
華法林
在健康志愿者中，重復劑量的艾塞那肽注射液（給藥第1-2天：5μg每日二次，第3-9天：10μg每日二次）用藥35分鐘后給于華法林（25mg），華法林Tmax延遲2小時、未觀察到對華法林S-和R-對映體的Cmax或AUC的臨床相關作用。艾塞那肽注射液不顯著改變?nèi)A法林的藥效學特性（根據(jù)INR反應評估只見[藥物相互作用])。
特殊人群
腎功能受損患者
未在重度腎功能受損（肌酐清除率<30mL/min）或正在接受透析的終末期腎病患者中進行注射用艾塞那肽微球的研究。對腎功能受損的患者接受注射用艾塞那肽微球2mg后進行群體藥代動力學分析表明，與腎功能正�；颊撸∟=84）相比，中度（N=10）和輕度（N=56）腎功能受損患者的暴露量分別增約62％和33％。
在一項艾塞那肽注射液用于接受透析的終末期腎病患者的研究中，與正常腎功能受試者相比，平均艾塞那肽暴露量增加3.4倍。
肝受損患者
未在急性或慢性肝功能受損患者中進行注射用艾塞那肽微球的研究。
年齡
22-73歲患者的群體藥代動力學分析提示年齡對艾塞那肽的藥代動力學沒有影響。（見[老年用藥]）。
性別
群體藥代動力學分析提示性別對注射用艾塞那肽微球給藥后艾塞那肽的穩(wěn)態(tài)濃度無明顯差別。
種族
在白種人、西班牙裔和黑人患者中，注射用艾塞那肽微球給藥后的肽的穩(wěn)態(tài)濃度無明顯差別。
體重指數(shù)
體重指數(shù)（BMI）≥30kg/m2和<30kg/m2的患者群體藥代動力學分析提示BMI對艾塞那肽的藥代動力學無明顯影響。
兒童
未在兒童患者中進行注射用艾塞那肽微球研究（見[兒童用藥]）。

【百達揚貯藏】
在有效期內(nèi)或準備使用前應置于2℃-8℃、避光保存，過期后不應使用。
在外包裝盒和單劑量藥盒蓋上可找到有效期。
不可冷凍。禁止使用冷凍過的注用艾塞那肽微球。
如果需要，每個單劑量藥盒可在不超過25℃條件下保存4周。
只有澄清、不含顆粒物質(zhì)的溶劑才能使用。
混懸后，藥液應呈自色至類白色且渾濁。
必須在注射用艾塞那膠微球與溶劑形成混懸液并轉(zhuǎn)移至注射器后立即注射。將帶有針頭的注射器棄于放銳器用的容器中妥善處置，針頭或注射器不可重復使用或共用。
置于兒童接觸不到的地方。

【百達揚包裝】
包裝中含有4個單劑量藥盒。
每個單劑量藥盒包括：
一個含注射用艾塞那肽微球的I型玻璃瓶XxX氯化丁基橡膠塞
一支內(nèi)裝0.65ml注射用溶劑的預充式注射器，注射用溶劑為無色至淺黃色或淺棕色澄明溶液，于光照度為20m～375lx下檢視，無可見微粒。
一個藥瓶適配器
兩個注射用針頭（23G，5／16）〔一個供備用）
不要替換藥盒中的針頭或任何其它內(nèi)容物。

【百達揚有效期】
36個月。

【百達揚執(zhí)行標準】
進口藥品注冊標準JX20160251

【百達揚進口藥品注冊證號】
H20170389

【百達揚生產(chǎn)企業(yè)】
AmylinOhioLLC
8814TradePortDrive,WestChester,Ohio45071,USA

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Ⅱ型糖尿病