百濟新特藥房提供釓塞酸二鈉注射液(顯愛)說明書，讓您了解釓塞酸二鈉注射液(顯愛)副作用、釓塞酸二鈉注射液(顯愛)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，釓塞酸二鈉注射液(顯愛)說明書如下:

【顯愛警告】
腎源性系統性纖維化
含釓對比劑(GBCA)會增加藥物清除功能受損患者發生腎源性系統性纖維化（NSF）的風險。除非該診斷信息是必需的，且不能通過非對比增強MRI獲得，應避免使用。NSF是以損害皮膚、肌肉或內臟器官為特征的，影響生命功能甚至致命的纖維化疾病。
在以下患者中，腎源性系統纖維化的風險最高：
-急性或慢性重度腎功能不全（腎小球濾過率<30mL/min/1.73m2），或
-因肝腎綜合征所致的或在肝移植手術期間出現的任何程度的急性腎功能不全。
雖然普美顯的診斷劑量低，所含釓在全身的暴露量也很低，同時顯愛具有雙重清除途徑（包括腎臟和肝膽系統），但在使用顯愛時,這些患者仍有發生NSF的可能性，因此在使用前，建議通過詢問病史和/或實驗室檢查，對所有此類患者進行篩查，確定有無腎功能不全。

【顯愛藥品名稱】
通用名稱：釓塞酸二鈉注射液
英文名稱：GadoxeticAcidDisodiumInjection
漢語拼音：Gasaisuan’ernaZhusheye

【顯愛成份】
顯愛主要成份為：釓塞酸二鈉
化學名稱為：
(4S)-4-(4-乙氧芐基)-3，6，9-三(羧甲基)-3，6，9-三氮雜十一烷二酸，釓螯合物，二鈉鹽
分子式：C23H28N3O11Gd·2Na
分子量：725.72
輔料：卡洛酸三鈉、氨丁三醇、鹽酸、氫氧化鈉、注射用水釓

【顯愛性狀】
顯愛為無色至微黃色的澄明液體。

【顯愛適應癥】
用于診斷，僅供靜脈內給藥。
釓塞酸二鈉注射液用于檢測肝臟局灶性病變，在T1加權磁共振成像中提供病灶特征信息。

【顯愛規格】
10ml預裝玻璃注射器，每1ml中含釓塞酸二鈉181.43mg。

【顯愛用法用量】
給藥方式
釓塞酸二鈉注射液是一種即用型水溶液，無需稀釋，通過大孔的注射針頭或留置管（推薦用18-20G）靜脈推注給藥，注射速率約為1-2ml/秒。對比劑注射完畢后應使用生理鹽水沖洗靜脈內插管。
劑量
釓塞酸二鈉注射液的推薦劑量為：
·成人：
0.1ml/kg體重釓塞酸二鈉注射液（相當于25μmol/kg體重）。
·兒童人群：
因為缺乏安全性和有效性數據，因此顯愛不推薦用于18歲以下患者。
·老年人群（年齡大于等于65歲的患者）：
無需調整劑量。
·腎損害的患者：
雖然在臨床試驗中，未觀察到腎損害患者和腎功能正常患者之間存在安全性和有效性的總體差異，但在腎損害的患者中釓塞酸二鈉的清除時間延長。為保證得到診斷可用的影像，無需調整劑量，但是對于嚴重腎損害的患者需要謹慎使用（參見“注
意事項”下相應內容）。
·肝損害的患者：
無需調整劑量。
·重復使用：
目前尚無有關重復使用顯愛的臨床資料。

【顯愛不良反應】
根據臨床試驗數據得出的不良反應發生率：
顯愛的總體安全性是基于臨床試驗中超過1900名患者的數據以及上市后監測獲得的數據。
最常觀察到的藥物不良反應(≥0.5％)是惡心，頭痛，熱感，血壓升高和頭暈。
最嚴重的藥物不良反應是過敏性休克。
在罕見病例中曾觀察到數小時至數日后發生的遲發性過敏反應。
絕大多數不良反應為輕到中度。
下表列出了根據MedDRA系統器官分類（MedDRA版本12.1）報告的不良反應，
使用最恰當的MedDRA術語來描述某種反應及其同義詞和相關情況。
根據發生頻率對臨床研究中出現的藥物不良反應進行分類。根據下述慣例，定義頻率分組：常見：≥1/100至<1/10；少見：≥1/1000至<1/100；罕見：≥1/10000至<1/1000。僅在上市后監測中發現的，頻率無法估測的藥物不良反應列于“未知”項下。
在每一個頻率組中，不良反應按照嚴重程度從高至低排列。
表1：臨床研究或上市后監測中報告的患者的藥物不良反應
*曾報告過有生命危險和/或致命的病例。這些報告來自于上市后經驗。
**瘙癢（全身瘙癢，眼部瘙癢）
***注射部位反應（各種類型）包括以下幾種：注射部位滲液、注射部位燒灼感、
注射部位冷感、注射部位刺激、注射部位疼痛。
特定不良反應的描述
對于一些含釓對比劑曾報告過腎源性系統纖維化（NSF）的病例（見注意事項）。
使用顯愛后，在少于1％的患者中觀察到血清鐵和膽紅素水平輕度升高，但數值不超過基礎值的2-3倍，且均在1-4天內恢復到其原水平，且無任何臨床癥狀。

【顯愛禁忌】
對顯愛活性成分或相關任何輔料過敏的患者禁用。

【顯愛注意事項】
對駕駛和機械操作能力的影響
未知。
不相容性
在未作相容性研究的情況下，顯愛不得與其它藥品混合。
使用/操作說明
·檢查
顯愛在使用前應進行目測。
在顯愛嚴重變色、出現微粒物質或容器破損時均不應使用。
預裝注射器
預裝注射器在使用前方可從包裝中取出，并應立即準備注射。
頂帽打開后應立即使用。
一次檢查后未用完的溶液必須丟棄。
·開封后有效期
顯愛理化性質穩定，但從微生物學角度，顯愛開封后應立即使用。
特別警告和注意事項
必須遵守磁共振檢查的常規安全規范，如禁用于帶有心臟起搏器和鐵磁性植入體的患者。
惡心和嘔吐是已知的對比劑使用可能出現的不良反應，因此患者在檢查前2小時內應禁食，以降低嘔吐和誤吸的風險。
注射對比劑時，患者應盡可能平臥。患者注射完畢后應觀察至少30分鐘，因為經驗表明大部分不良反應都發生在這段時間內。
·過敏
對顯愛活性成分或相關任何輔料過敏的患者禁用。
與其它靜脈內注射對比劑一樣，使用顯愛可能導致類過敏反應/超敏反應或其它特異質反應，以心血管、呼吸以及皮膚表現為特征，嚴重時可導致休克。
在下列情況下發生過敏反應的風險較高：
-有對比劑過敏史
-有支氣管哮喘病史
-有過敏性疾病史
對于過敏體質的患者，必須經過非常仔細的風險－收益評估方可使用顯愛。
這些反應大多發生在對比劑注射后半小時內。因此，建議操作結束后對患者進行
觀察。預先準備針對過敏反應的治療藥物和急救措施是必要的。
在罕見病例中可能在數小時至數日后發生遲發反應（見不良反應）。
正在使用β受體阻滯劑的患者對應用β受體激動劑治療過敏反應會有影響。
·腎功能損害
在健康受試者中，釓塞酸二鈉通過腎臟和肝臟途徑同等清除。
所有患者在使用顯愛前都應收集病史和/或進行實驗室檢查，以了解腎功能不全的情況。
曾有報道，在以下患者中使用某些含釓對比劑與腎源性系統纖維化（NSF）的發生有關：
-嚴重的急性或慢性腎功能損傷（腎小球濾過率(GFR)<30ml/min/1.73m2）或
-由于肝腎綜合征引起的或在肝移植手術期間出現的任何程度的急性腎功能不全
腎源性系統纖維化是一種以損害皮膚、肌肉和內臟器官為特征的，影響生命功能，有時也致命的進行性疾病，主要導致皮膚和內臟器官中結締組織增生，使得皮膚變厚、粗糙和僵硬，有時導致致殘性攣縮。雖然在顯愛的診斷劑量下，釓在全身的暴
露量很低，同時顯愛具有雙重清除途徑（包括腎臟和肝膽系統），但在使用顯愛時仍有發生NSF的可能性，因此顯愛應避免用于急、慢性嚴重腎功能損傷（GFR<30ml/min/1.73m2）和由于肝腎綜合征導致的各種程度的急性腎功能不全的
患者，除非該診斷信息是必需的，且不能通過非對比增強MRI獲得。肝移植手術前后的患者需基于上述考慮，經過慎重的風險/收益評估后才可使用顯愛。
中度腎功能損傷（GFR30-59ml/min/1.73m2）發生腎源性系統纖維化的風險還不確定。因此顯愛用于這類患者時要加以警惕。當給予任一含釓對比劑時，不應超過推薦劑量，并且在再次給藥前留出足夠時間使藥物從體內清除。
顯愛可通過血液透析從體內清除。在給予對比劑1小時后開始進行持續3小時的單次透析能夠清除大約30％的注射劑量。在終末期腎功能衰竭患者中，幾乎全部劑量的釓塞酸二鈉可在6天的觀察期內通過透析和膽管排泄進行清除，大部分可在3天內
清除。
對于應用顯愛時已經接受血液透析的患者，可考慮在注射顯愛后短時間內進行血液透析，以加強對比劑的清除。但是對于那些未正在進行血液透析的患者，沒有證據支持采用血液透析可以預防或治療NSF。
·心血管疾病
由于目前獲得的數據有限，因此在有嚴重心血管疾病的患者中使用顯愛時應謹慎。
·局部耐受性
肌內注射顯愛可能導致局部不耐受反應，包括局灶性壞死，故必須嚴格避免肌內注射。(見“藥理毒理”)

【顯愛孕婦及哺乳期婦女用藥】
·妊娠
目前尚無顯愛應用于妊娠患者的經驗。動物實驗未顯示使用釓塞酸二鈉存在致畸風險，或對胎仔出生前后的發育有影響，但在妊娠家兔試驗中，重復給藥劑量相當于臨床常規劑量的26倍（按體表面積計算）時出現胚胎毒性（參見“毒理研究”）。
對于人體的潛在風險未知。因此，對于妊娠期婦女，只可在臨床狀況需要使用，
并進行了仔細的收益-風險權衡后方可使用。
·哺乳
目前尚不了解顯愛是否經人類乳汁分泌。
臨床前動物實驗數據顯示極少量的釓塞酸二鈉（低于給藥劑量的0.5％）可經母體血液進入乳汁中，且通過胃腸道系統的吸收很差（口服給藥后約0.4％的劑量從尿液中排除）。
在臨床劑量下，對于嬰兒沒有預期影響，因此在進行了仔細的收益-風險權衡后方可在哺乳期婦女使用顯愛。

【顯愛兒童用藥】
對18歲以下患者尚無臨床使用經驗（見用法用量中的相關內容）。

【顯愛老年用藥】
對老年患者的使用沒有特殊限制(見用法用量中的相關內容）。

【顯愛藥物相互作用】
·有機陰離子轉運肽抑制劑（OATP抑制劑）的干擾
動物實驗表明陰離子類藥物，如利福平會影響肝臟對顯愛的攝取，從而降低顯愛在肝臟的對比增強效果。在這種情況下，顯愛的診斷效果可能會受到限制。目前動物研究尚無數據表明顯愛與其它藥物的相互作用。
在健康受試者中開展的一項相互作用研究表明同時給予OATP抑制劑紅霉素不影響顯愛的有效性和藥代動力學。未進行過顯愛與其他藥品的臨床相互作用研究。
·患者膽紅素或鐵蛋白水平升高造成的干擾
膽紅素（>3mg/dl）或者鐵蛋白水平升高會降低顯愛在肝臟的對比增強效果。如果對這些患者使用顯愛，在給予顯愛后應在60分鐘內完成磁共振成像。
·對診斷檢查的干擾
在使用顯愛檢查后24小時內，采用絡合滴定法（例如二價鐵絡合法）進行血清鐵測定可能導致結果或高或低不準確，這是因為在對比劑溶液中存在游離的螯合劑卡洛酸三鈉。

【顯愛藥物過量】
單次給予高達0.4ml/kg體重（100μmol／kg）的劑量可以很好耐受。在臨床試驗中，數量有限的患者使用2.0ml/kg體重（500μmol／kg）的劑量，不良反應的發生率增加，但并無新的不良反應出現。考慮到顯愛體積小、胃腸道吸收率極低，以及顯愛的急性毒性數據，基本不可能發生由于誤食對比劑引起的中毒。在臨床使用中未觀察到或報告過藥物過量的病例。
因此，沒有對于藥物過量的跡象和癥狀的描述。
·肝損害和/或腎損害的患者
具有嚴重腎和/或肝功能損害的患者由于疏忽導致藥物過量時，可通過血液透析清除顯愛(見注意事項)。

【顯愛藥理毒理】
藥理作用
藥物治療分類：順磁性對比劑，ATC代碼：V08CA10
作用機制：
顯愛是用于磁共振成像的順磁性對比劑。其對比增強作用是由釓塞酸，一種由釓（III）和乙氧基苯甲基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）組成的離子型復合物介導的。在質子磁共振成像中使用T1加權掃描序列時，釓離子誘導處于激發態的原子
核，使其自旋－晶格弛豫時間縮短，導致信號強度增加，進而導致某些組織的圖像對比增強。
藥效學作用：
釓塞酸二鈉在低濃度也可導致弛豫時間明顯縮短。在0.47T、pH值為7、溫度為40℃的條件下的順磁效應即弛豫率r1（取決于對血漿中質子的自旋-晶格弛豫時間（T1）的影響）大約為8.18L/mmol/秒，弛豫率r2（取決于對血漿中質子的自旋-自
旋弛豫時間（T2）的影響）大約為8.56L/mmol/秒。在1.5T、溫度為37℃的條件下在血漿中相應的弛豫率為r1＝6.9L/mmol/秒，r2＝8.7L/mmol/秒。弛豫率與磁場強度呈現輕度的反向依賴。
乙氧基芐基二乙烯三胺五乙酸（EOB-DTPA）和順磁性的釓離子形成一種穩定化合物，具有極高的體內和體外穩定性（熱力學穩定性常數：logKGdl=23.46)。釓塞酸二鈉是一種高度水溶性的親水化合物，在pH7.6時在正丁醇和緩沖液中的分配系
數約為0.011。
因為顯愛含有親脂性的乙氧基芐基，因此表現出雙相作用模式：首先，在靜脈推注后分布在細胞間隙，然后被肝細胞選擇性的攝取，在肝組織中的弛豫率r1為16.6L/mmol/秒（在0.47T），導致肝組織的信號強度增加。然后顯愛從膽汁中排泄。
在臨床劑量，釓塞酸二鈉不顯示出對酶類有任何明顯的抑制作用。
成像
對成像的視覺評估顯示在所有劑量的所有時間點，肝的造影增強都是同質的。對于GRE序列，在注射后的前2分鐘信號強度急劇增加（以標準品為參照其變化的平均值為0.3~0.86），然后是一個緩慢的增加(以標準品為參照其變化的平均值為
0.2~0.4)，直到注射后20分鐘，接著在10μmol/kg體重劑量組有持續90分鐘的平臺期，在25和50μmol/kg體重的劑量組有持續2小時平臺期。在10到50μmol/kg體重劑量范圍內，信號呈劑量依賴性增加。從50到100μmol/kg體重劑量沒有觀察到信號的增加。
顯愛靜脈推注后，在包括動脈期、門靜脈期及平衡期的動態期成像中，不同肝臟病變在各時間點表現為不同的增強特征，據此進行病變的分類（良性或惡性）和定性。顯愛可以進一步改善多血管的肝臟病灶的顯影。
延遲期（肝細胞期）可在注射后大約10分鐘（在確證性研究中，大多數數據在注射后20分鐘獲得）進行掃描，成像的時間窗可持續至少120分鐘。在需要血液透析以及膽紅素值升高（>3mg/dl)的患者，成像時間窗縮短到60分鐘（也見【顯愛藥物相互
作用】）。
肝細胞期內，肝實質的增強有助于確定肝臟病變的數量、葉段分布、病灶顯示及邊界顯影，從而提高了病灶的檢出。肝臟病灶的不同增強或洗脫模式有助于動態期
成像信息的判斷。
釓塞酸二鈉注射液的肝臟排泄導致膽管結構的增強。
毒理研究
動物急性毒性、亞急性毒性研究、遺傳毒性研究和接觸－致敏研究結果未顯示顯愛用于診斷對人體有特殊危害。
全身毒性
對于遙測的意識清醒的犬，給予最高劑量0.5mmol/kg（人體所用劑量的20倍）進行試驗時，曾觀察到較小的一過性的QT間期延長。在離體豚鼠乳頭肌中，高濃度的Gd－EOB-DTPA能阻滯HERG通道，延長動作電位時間。這意味著過量使用顯愛時可能會導致QT間期的延長。在給予小鼠顯愛劑量約1.1mmol/kg時，3只小鼠中有1只出現步態異常，異常發生于給藥結束30分鐘后，在給藥結束4小時后消失。目前在其它系統器官的安全性藥理學研究中尚無異常發現。
遺傳毒性、致癌性
在體外細菌回復突變試驗中，或人外周血淋巴細胞的染色體畸變試驗中，釓塞酸二鈉未顯示誘導突變作用。在靜脈注射4mmol/kg顯愛后，小鼠體內微核試驗結果為陰性。
由于顯愛遺傳毒性試驗陰性、對快速生長的組織無毒性作用，而且顯愛用于診斷目的，通常患者僅接受一次注射，因此認為不需要進行動物致癌性研究。
生殖和發育毒性
在大鼠和家兔中進行了生殖和發育毒性研究。在相當于人體推薦單次給藥劑量的12.9倍(家兔)或32.4倍（大鼠）（按體表面積計算）時，釓塞酸二鈉重復給藥對器
官形成期間的妊娠家兔和大鼠未見胚胎毒性。在相當于人體推薦單次給藥劑量的25.9-32.4倍（按體表面積計算）時，釓塞酸二鈉對器官形成期間的妊娠家兔和大鼠時未見致畸作用，但在相當于人體劑量3.2倍(大鼠)(按體表面積計算)時出現著床前
丟失。當重復靜脈給予妊娠家兔相當于人體臨床推薦劑量的25.9倍（按體表面積計算）時觀察到胚胎毒性（著床后丟失、吸收率增加和窩仔數量降低）。
局部耐受性：人體必須嚴格避免肌內注射。
抗原和接觸-致敏研究未顯示顯愛有致敏性。

【顯愛藥代動力學】
·吸收和分布
靜脈注射后，顯愛的血漿濃度時間特征呈現雙指數遞減。釓塞酸二鈉在穩態時的總分布體積約為0.21L/kg（細胞間隙）。血漿蛋白結合少于10％。
顯愛不能通過完整的血-腦屏障，大鼠實驗表明，僅有少量可擴散通過胎盤屏障。在哺乳大鼠中，靜脈注射劑量（0.1mmol/kg）的放射性標記的顯愛后，少于0.5％的釓塞酸排泄到乳汁中。在大鼠中，口服后的吸收非常少，為0.4％。
·代謝
顯愛不被代謝。
·清除
釓塞酸二鈉以相同的量通過腎臟和肝膽途徑完全清除。
對大鼠和猴靜脈注射釓塞酸二鈉7天后，在其體內僅測得低于1％的注射劑量，其中腎臟和肝臟中的濃度最高。
在健康受試者中給予釓塞酸二鈉（劑量0.01至0.1mmol/kg）觀察到的平均終末半衰期約為1小時。
總血漿清除率(CL)為250ml/min。腎清除率(CLR)大約相當于120ml/min，該數值與健康受試者的腎小球濾過率相似。
線性/非線性
在高達100μmol/kg體重（0.4ml/kg）的范圍內，釓塞酸二鈉呈線性藥代動力學，即其藥代動力學參數變化與劑量成比例(如Cmax、AUC)，或呈劑量非依賴性（如VSS，t1/2）。
特殊患者人群的特點
在一項采用25μmol/kg體重的顯愛的III期試驗中，將不同程度肝功能損害、腎功能損害、合并有肝、腎功能損害的受試者與不同年齡組的健康受試者（包括老年人）進行了比較。
·性別
女性受試者（185ml/min）的總清除率大約比男性（236ml/min）低20％。
·老年人群（年齡65歲及以上）
因腎功能隨年齡的生理變化，釓塞酸二鈉的血漿清除率從非老年受試者的210ml/min下降到≥65歲老年受試者的163ml/min。老年受試者中的終末半衰期和全身暴露量（分別為2.3h和197μmol·h/L）大于對照組（分別為1.8h和160μmol·h/L）。
在所有受試者中，24小時后腎臟排泄完全，老年與非老年健康受試者之間沒有差異。
·腎功能損害和/或肝功能損害
在中度腎功能損害患者中，觀察到AUC升高至237μmol·h/L，終末半衰期延長到2.2h。在終末期腎功能衰竭患者中，AUC升高至大約903μmol·h/L，終末半衰期延長到大約20h。在6天的觀察階段中，可在糞便中回收大約55％的給藥劑量，大部分人可在3天內回收。
與健康受試者相比，觀察到輕或中度肝功能損害患者中的血漿AUC、半衰期和尿排泄有輕至中度升高，而肝膽排泄下降。
在重度肝功能損害患者中，尤其是在有異常的高血清膽紅素水平的患者(>3mg/dl)中，AUC升高到259μmol·h/L，而對照組為160μmol·h/L。清除半衰期延長到2.6h，對照組為1.8h。在這些患者中，肝膽排泄顯著下降至給藥劑量的5.7％。

【顯愛貯藏】
密閉保存。

【顯愛包裝】
預灌封注射器組合件、預灌封注射器用氯化丁基橡膠活塞。1支/盒；5支/盒；10支/盒。

【顯愛有效期】
36個月。

【顯愛執行標準】
國家藥品監督管理局標準YBH01332019.

【顯愛批準文號】
國藥準字H20193162

【顯愛生產企業】
企業名稱：正大天晴藥業集團股份有限公司

【顯愛核準日期】
2019年06月06日