百濟新特藥房提供達比加群酯膠囊(泰畢全)說明書，讓您了解達比加群酯膠囊(泰畢全)副作用、達比加群酯膠囊(泰畢全)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，達比加群酯膠囊(泰畢全)說明書如下:

【泰畢全藥品名稱】

通用名稱:達比加群酯膠囊

英文名稱:Pradaxa

商品名稱:泰畢全


【泰畢全成份】


達比加群酯

【泰畢全性狀】
泰畢全為膠囊劑，內容物為黃色顆粒

【泰畢全適應癥】

預防存在以下一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者的卒中和全身性栓塞(SEE)：先前曾有卒中、短暫性腦缺血發作或全身性栓塞

左心室射血分數＜40％

伴有癥狀的心力衰竭，紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級≥2級

年齡≥75歲

年齡≥65歲，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血壓

【泰畢全規格】
110mg（以達比加群酯計）和（2）150mg（以達比加群酯計）


【泰畢全用法用量】

口服.應用水整粒吞服.餐時或餐后服用均可。如果出現胃腸癥狀，建議防餐服用泰畢全和/或服用質子泵抑制劑，例如泮托拉哩。請勿打開膠囊。
預防存在一個或多個危險因素的成人非瓣膜性房顫患者(NAAF)的卒中和SEE(SPAF)
成人的推薦劑量為每日口服300mg.即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次。應維持長期的治療。
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺栓塞(PE)以及預防相關死亡:
成人的推薦劑量為每日口服300mg,即每次1粒150mg的膠囊，每日兩次.應在接受至少5天的腸外抗凝制治療后開始，
預防發性深靜味血栓形成(DVT)和/或肺栓售(PE)以及相關死亡
成人的推薦利量為每日口服30mg.即每次1檢150mg的膠囊。每日兩次...
治療息性深靜脈血栓形成(DVT)和/或腳檢喜(PE).預防相關死亡.預防復發性深靜脈血栓形成(DVT)和/或肺社享(PE)及相關死死亡治療持續時間應在仔細評估
治療獲益與出血風險后根據個體情況確定。甚于短暫性風險因素(例如最近手術、創傷、制動)應進行短期治療(至少3個前，基于永久性風險資素或特發性DV或PE應進行長期治療。


1.存在出血風險的患者

下面列出了增加出血風險的因素:如，年齡≥75歲、中度腎功能損害酐清除率(CrCL)30~50ml/min，或接受強效P-糖蛋白(P-gp)抑制劑聯合治療(參見藥代動力學中的殊人群)，抗血小板藥物聯合治療或之前曾發生胃腸道出血(參見注意事項)等。對于存在上述一種或多種風險因素的患者，醫生可考慮將患者的每日劑量減少為220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

2.腎功能損害患者

在開始泰畢全治療前，應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。尚無數據支持在重度腎功能損害患者(CrCL<30ml/min）中用藥；不推薦在這些人群中給予泰畢全治療(參見禁忌)。

輕、中度腎功能損害患者無需調整劑量，對于中度腎功能損害患者（肌酐清除率為30~50ml/min），應當毎年至少進行次腎功能評估。在治療過程中，當存在腎功能可能出現下降或惡化的臨床狀況時如血容量不足、脫水，以及有一些特定的合并用藥)，應當對腎功能進行評估達比加群可經透析清除；臨床試驗中的該方法應用于臨床的經驗有限。

3.老年患者

80歲及以上年齡的患者治療劑量為每日220mg，即每次1粒110mg的膠囊，每日兩次。

在老年人中開展的藥代動力學研究顯示，年齡相關的腎功能下降的患者中，藥物暴露會增加。

因為腎功能損傷在老年患者(>75歲)中很常見，在開始泰畢全治療前應通過計算肌酐清除率對腎功能進行評估，并以此排除重度腎功能損害的患者(即CrCL<30ml/min。參見腎功能損害患者的用法用量。

4.與其他藥物的轉換治療

從泰畢全轉換為腸道外抗凝治療

從泰畢全轉換為腸道外抗凝治療應在泰畢全末次給藥12小時之后進行。

從腸道外抗凝治療轉換為泰畢全治療

應在下一次治療時間前2小時內服用泰畢全，如果患者正在接受維持治療(如靜脈給予普通肝素)，則應在停藥時服用泰畢全。

從維生素K拮抗劑轉換為泰畢全治療

應停用維生素K拮抗劑。當INR凝血酶原國際標準化比值<2.0時，可馬上給予泰畢全治療。

從泰畢全轉換為維生素K拮抗劑治療

應當根據患者的肌酐清除率決定何時開始維生素K拮抗劑(VKA）治療；

當CrCL≥50ml/min時，在達比加群酯停藥前3天開始給予VKA治療；

當30ml/min＜CrCL＜50ml/min時，在達比加群酯停藥前2天給予VKA治療。

5.其他

心臟復律:心臟復律過程中，可維持泰畢全治療。

遺漏服藥：若距下次用藥時間大于6小時，仍能服用泰畢全漏服的劑量。如果距下次用藥不足6小時，則應忽略漏服的劑量。不可為彌補漏服劑量而使用雙倍劑量的藥物。


【泰畢全禁忌】



已知對活性成分或泰畢全任一輔料過敏者。

重度腎功能損害(CrCl<30ml/min)患者(參見用法用量)

臨床上顯著的活動性出血。

有大出血顯著風險的病變或狀況，如當前或近期消化道潰瘍，高岀血風險的惡性贅生物，近期腦或脊髓損傷，近期腦、脊髓或眼部手術，近期顱內岀血，已知或可疑的食道靜脈曲張，動靜脈畸形，血管動脈瘤或主要脊柱內或腦內血管異常。

聯合應用任何其他抗凝藥物，如普通肝素(UFH），低分子肝素(依諾肝素、達肝素等)，肝素衍生物(磺達肝癸鈉等)，口服抗凝藥（華法林、利伐沙班、阿哌沙班等)，除非在由該種治療轉換至泰畢全或反之(參見用法用量)，以及UFH用于維持中心靜脈或動脈置管通暢的必要劑量(參見藥物相互作用)的這些情況下。

有預期會影響存活時間的肝功能損害或肝病。

聯合使用環孢菌素、全身性酮康唑、伊曲康唑和決奈達隆(參見藥物相互作用)。

需要抗凝治療的人工心臟瓣膜(參見[注意事項])。


【泰畢全注意事項】

肝功能損害

房顫相關性卒中和SEE預防的臨床試驗中排除了肝酶増高>2ULN（正常值上限)的患者。對這一患者亞組無治療經驗,所以不推薦該人群使用泰畢全。

出血風險

與其他所有抗凝藥物樣,出血風險増高時,應謹慎使用達比加群酯。在接受達比加群酯治療的過程中，任何部位都可能發生岀血。如果岀現難以解釋的血紅蛋白和/或紅細胞壓積或血壓的下降，應注意尋找出血部位。

以下因素與達比加群血藥濃度增高有關腎功能下降(CrCL30~50ml/min)、年齡≥75歲、低體重<50kg或聯合使用強效P-gp抑制劑如：胺碘酮、奎尼丁或維拉帕米)(參見[用法用量]/[藥物相互作用]和[藥代動力學])。

聯合應用替格瑞洛會使達比加群的暴露量增加，并且可能表現出藥效學相互作用，結果導致出血風險增加(參見[藥物相互作用])。

在一項預防非瓣膜性房顫成人患者的卒中和SEE研究中，達比加群與胃腸道(大出血發生率較高相關，達比加群酯150mg每日兩次給藥后，大出血發生率出現統計學意義的增加，這種風險增加出現于老年患者(≥75歲)中。使用乙酰水楊酸(ASA）、氯吡格雷或非甾體抗炎藥(NSAID）及存在食管炎、胃炎或需要使用質子泵抑制劑(PPI）或組胺2(H2)-阻滯劑療的胃食管反流會増加胃腸道出血的風險。在這些房顫患者中，應考慮達比加群酯的劑量為每日220mg，即服用1粒110mg膠囊，每日兩次(參見[用法用量])。可考慮使用PPI預防GI出血。

聯合應用選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑(SSRIs)或選擇性5-羥色胺去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)的患者，出血風險可能增加參見[藥物相互作用])。

建議在整個治療期間內進行密切臨床監測（監測出血或貧血的體征），尤其是當存在合并危險因素時（參見[藥理毒理]）。

表3周總結了可能增加出血風險的因素，請同時[禁忌]中的禁忌癥。

表3可能增加出血風險的因素

圖片描述

當存在顯著增大出血風險的病變、狀況、操作和/或藥物治療（例如NSAIDs，抗血小板藥物，SSRIs和SNRIs，參見[藥物相互作用]）時，需謹慎地進行風險獲益評估。泰畢全僅用于獲益大于出血風險時。


泰畢全不需要常規抗凝監測。但是，達比加群相關抗凝作用檢測可能有助于避免在其他危險因素存在時達比加群的過高暴露。服用泰畢全的患者的INR檢測是不可靠的，可能會有INR升高的假陽性報告。所以不應進行INR檢測。稀釋凝血酶時間(dTT)，蛇靜脈酶凝結時間(ECT)和活化部分凝血活酶時間(aPTT)可能提供有效的信息，但這些檢查未標準化，解釋結果時應謹慎（參見[藥理毒理])。


表4顯示了可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限。


表4可能提示出血風險增高的抗凝檢測指標的下限
圖片描述
圖片描述
（參見[藥理毒理]）


發生急性腎功能衰竭的患者應停用泰畢全（參見[禁忌]）。


體重＜50Kg的患者中數據有限（參見[藥代動力學]）。


如發生嚴重出血，應停止治療，并調查出血來源（參見[藥物過量]）。可能導致出血風險增加的藥物不應與泰畢全聯合給予，或應謹慎給予（參見[藥物相互作用]）。


急性缺血性卒中治療中溶栓藥物的使用
急性缺血性卒中的治療時，如果患者的dTT、ECT或aPTT未超過當地參考值的正常上限，可考慮使用溶栓藥物。


與P-gp誘導物的相互作用
預計泰畢全與P-gp誘導物（如：利福平、貫葉連翹（金絲桃）、卡馬西平、或苯妥英等）聯合使用會降低達比加群血藥濃度，因此應該避免聯合使用（參見[藥物相互作用]和[藥代動力學]）。


手術和操作

手術或有創操作會增加使用達比加群酯患者的出血風險。因此，接受外科手術時可能需暫時停用達比加群酯。


當因為操作而暫時停用泰畢全治療時，應謹慎，并進行抗凝監測。腎功能不全患者的達比加群清除可能需要花費較長時間（參見[藥代動力學]）。在任何操作之前必須考慮到這一點。在這類情況下，凝血檢查（參見[注意事項]和[藥理毒理]）可能有助于測定止血功能是否仍然受損。


手術前

表5總結了有創或手術操作前停藥標準。


表5有創或手術操作前停藥標準
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如需進行緊急操作，應暫時停用達比加群酯。在可能的情況下應延遲手術/操作至末次給藥后至少12小時。如果不能推遲手術，可能會存在出血風險增加。應就出血風險與操作的緊迫性進行權衡（心臟復律請參見用法用量）。


椎管內麻醉/硬膜外麻醉/腰椎穿刺

椎管內麻醉等操作可能需要徹底止血。


外傷或反復穿刺以及硬膜外導管使用時間延長可能增加椎管或硬膜外血腫的發生風險。在拔除導管后，應至少間隔2小時方可給予首劑達比加群酯。需要密切監測這些患者的神經系統體征和椎管或硬膜外血腫癥狀。


出血風險增加的手術后患者
有出血風險的患者或有過量暴露風險的患者，尤其是中度腎功能不全的患者(CrCL30～50ml/min)，治療時應謹慎（參見[注意事項]和[藥理毒理]）。應在完全止血后重新開始治療。


高手術死亡風險和存在血栓栓塞事件的內在危險因素的患者
這些患者使用達比加群的有效性和安全性數據有限，因此，他們在使用泰畢全時應謹慎。

心肌梗死
在III期研究RE-LY（參見臨床試驗）中，達比加群酯110mg每日兩次、達比加群酯150mg每日兩次和華法林，心肌梗死(MI)的總體年化事件率分別為0.82％、0.81％和0.64％。在以下亞組中：既往曾有心肌梗死的患者、年齡≥65歲且伴有糖尿病或冠脈疾病的患者、左心室射血分數＜40％的患者和中度腎功能不全的患者，MI的風險較高（與治療藥物無關）；各組間無差異。此外，聯合服用ASA+氯吡格雷或僅氯吡格雷的患者，也觀察到了較高的心肌梗死風險。


人工心臟瓣膜患者的血栓栓塞和出血事件

采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。在RE-ALIGN試驗中對采用雙葉式機械人工心臟瓣膜患者使用泰畢全的安全性和有效性進行了評價。采用雙葉式機械人工心臟瓣膜（最近植入或入組前植入超過3個月）的患者被隨機分配到經劑量調整的華法林組或達比加群酯150、220或300毫克每日兩次組。由于達比加群酯組比華法林組發生了更多的血栓栓塞事件（瓣膜血栓、卒中、短暫性腦缺血發作和心肌梗死）和更多的大出血事件（主要觀察到為由于血流動力學不穩定而需要干預的術后心包滲出），RE-ALIGN試驗提前中止。在雙葉式機械瓣膜植入術后三天內使用達比加群酯的患者和入組前瓣膜植入超過三個月的患者都觀察到了出血和血栓栓塞事件。因此，采用機械人工心臟瓣膜的患者禁用泰畢全（參見禁忌）。


尚未對有其它瓣膜性心臟病（包括存在的生物心臟瓣膜）的房顫患者使用達比加群酯預防血栓事件進行研究，因此在這些患者中不推薦使用泰畢全。


著色劑
泰畢全硬膠囊包含著色劑日落黃(E110)，可能引起過敏反應。


對駕駛和操作機器能力的影響
對駕駛和操作機器能力的影響尚未進行研究。


【泰畢全孕婦及哺乳期婦女用藥】



妊娠

尚無關于妊娠女性暴露于泰畢全的充分數據。

動物研究已表明有生殖毒性（參見[藥理毒理]中的毒理研究）。是否存在對人類的潛在風險未知。

在接受達比加群酯治療的育齡女性應避免妊娠。除非確實必需，否則妊娠女性不應接受泰畢全治療。

哺乳

尚無達比加群對哺乳期嬰兒影響的臨床數據。使用泰畢全治療期間應停止哺乳。

生殖

尚無人體試驗數據。

在動物研究中，對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（比患者血漿暴露水平高5倍的水平）時著床數下降和著床前損失增加。未觀察到對雌性動物生育力有其他影響。對雄性動物生育力沒有影響。在對母體有毒性的劑量下（比患者血漿暴露水平高5～10倍的水平），觀察到大鼠和家兔胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后研究中，在對母體有毒性的劑量水平下（比患者血漿暴露水平高4倍的水平），觀察到胎仔死亡率增加。




【泰畢全藥代動力學】



口服給/藥后，達比加群`酯迅速且完全轉化為達比加群，后者是泰畢全在血漿中的活性成分。前體藥物達比加群酯通過酯酶催化水解形成有效^成分達比加群是主要代謝反應。

泰畢全口服給藥后達比加群的絕對生物利用度約為6.5％。健康志愿者口服泰畢全后，達比加群在血漿中的藥代動力學特點表現為血藥濃度迅速增高，給藥后0.5至2.0小時達到峰濃度（Cmax）。

吸收

有研究評估了達比加群酯的術后吸收情況，結果顯示，與健康志愿者相比，手術后1至3小時的吸收速度相對較慢，血漿濃度一時間曲線平緩，且無明顯的血漿濃度峰值出現。

在手術后階段，由于與口服藥物制劑無關的麻醉、胃腸道麻痹和外科手術效應等影響因素，導致服藥后6小時達到血漿峰濃度。進一步研究結果顯示，吸收減緩和延遲通常僅出現在手術當天。在此之后，達比加群吸收迅速，在給藥后2小時血漿濃度達到峰值水平。

進食不會影響達比加群酯的生物利用度，但會使血藥濃度達峰時間延后2小時。

與參比膠囊劑型相比，在去除羥丙基甲基纖維素(HPMC)膠囊外殼直接服用其中的顆粒時的口服生物利用度可能會出現最高達75％的增加。

因此，在臨床使用過程中應始終注意保持HPMC膠囊的完整性以避免無意導致達比加群酯生物利用度的增高。所以應告知患者不可打開膠囊而單獨服用其中的顆粒（例如，分散在食物或置于飲料中服用）。

分布

曾觀察到達比加群非濃度依賴性的較低的(34～35％)人血漿蛋白結合率。達比加群的分布容積為60～70L，后者超過了人體體液總量，提示達比加群具有中度的組織分布特性。

Cmax和血藥濃度時間曲線下面積呈劑量依賴性。達比加群血漿濃度呈雙冪下降，平均終末半衰期在健康老年人中約為11小時。在多次給藥后觀察到的終末半衰期約為12至14小時。半衰期不依賴于給藥劑量。但如以下表11所示，半衰期在腎功能不全時會出現延長。

代謝和消除

在健康男性的試驗中評估了單劑靜脈給予放射性標記達比加群后其代謝和排泄情況。靜脈給藥后，達比加群相關的放射性主要經由尿液排泄(85％)。糞便排泄占給藥劑量的。

對雌性動物生育力的影響表現為70mg/kg（相當于患者血漿暴露水平的5倍）時著床數下降和著床前損失增加。在對母體產生毒性的劑量下（相當于患者血漿暴露水平的5～10倍），觀察到大鼠和家兔的胎仔體重和胚胎胎仔存活能力下降，而且胎仔變異性增加。在出生前和出生后的研究中，在對母體產生毒性的劑量水平下（高于患者中觀察到的血槳暴露水平的4倍），觀察到胎仔死亡率增加。

在大鼠和小鼠中開展的終生毒理學研究中，在達比加群最大劑量達到200mg/kg時，也未發現潛在致瘤性證據。

6％。總體放射性回收量在給藥后168小時達到給藥劑量的88～94％。達比加群可經由共軛反應形成具有藥理學活性的乙酰葡糖醛酸苷共軛產物。共有1-0、2-0、3-0和4-0-乙酰葡糖醛酸苷這四種位置異構體，血漿中每種成分占達比加群總量的比例低于10％。僅可通過高敏分析方法測得存在微量的其他代謝產物。達比加群主要以原形經由尿液清除，清除率為與腎小球濾過率相應，約為100ml/min。

特殊人群

腎功能不全：
在一項I期臨床研究中，與不伴有腎功能不全的志愿者相比，在中度腎功能不全(CrCL：30～50ml/min)的志愿者中口服泰畢全后的達比加群暴露量(AUC)大約可增高2.7倍。

與不伴有腎功能不全者相比，在少數伴有重度腎功能不全(CrCL10—30ml/min)的志愿者中，達比加群暴露量(AUC)可增高約6倍，半衰期大約延長2倍（參見用法用量、禁忌和注意事項）。

表11在健康人和腎功能不全者中的總達比加群半衰期概況。
圖片描述

達比加群的透析清除己在7例終末期腎病(ESRD)且無房顫的患者中進行了研究。透析速度為700ml/min，時間為4小時，血流速度為200ml/min或350-390ml/min，結果是達比加群濃度的50％至60％分別被清除。當血流速度升高至300ml/min時，透析清除的藥物量與血流速度呈等比例。達比加群的抗凝活性隨著血漿濃度的下降而下降，而PK/PD關系未受操作影響。

RE-LY研究中的中位CrCL為68.4ml/min。近一半(45.8％)RE-LY患者的CrCL在50～80ml/min之間。與無腎功能不全的患者(CrCL≥80ml/min)相比，中度腎功能不全的患者（CrCL在30-50ml/min之間）在給藥前和給藥后達比加群血藥濃度分別平均高2.29倍和1.81倍。


老年人：
Ⅰ期研究中，老年人的藥代動力學研究顯示，AUC較年輕人增加40％至60％，Cmax則增高超過25％。

年齡對達比加群暴露量的影響在RE-LY研究中也得到了證實，該項研究顯示，與年齡介于65歲至75歲之間的受試者相比，年齡≥75歲者的血藥濃度谷值增高約31％，年齡＜65歲者的血藥濃度谷值降低約22％（參見用法用量和注意事項）。


肝功能不全：
與12例對照者相比，12名伴有中度肝功能不全（ChildPughB）患者的達比加群暴露量無改變（參見注意事項）。


體重：
與體重介于50至100kg者相比，體重＞100kg的患者的達比加群血藥濃度谷值降低約20％。大多數受試者(80.8％)體重介于50kg～100kg范圍內，并未發現明顯差異（參見注意事項）。體重輕于50kg的患者的相關數據有限。


性別：
在房顫患者中，女性的谷濃度和給藥后濃度平均高出30ch。不需要進行劑量調整。


種族：
白種人、非洲裔美國人、西班牙人、日本人或中國人之間在達比加群藥代動力學和藥效學方面未觀察到臨床上相關的種族差異。


藥代動力學相互作用

前體藥物達比加群酯是外流轉運體P-gp的底物，而達比加群則不是它的底物。因此，己對與P-gp轉運蛋白抑制劑（胺碘酮、維拉帕米、克拉霉素、奎尼丁、決奈達隆和酮康唑）和誘導劑（利福平）的聯合用藥進行過研究（參見[注意事項]和[藥物相互作用]）。

體外相互作用研究未發現對細胞色素P450主要同功酶的任何抑制或誘導。這也通過健康志愿者的體內研究得到了確認，未發現泰畢全治療和以下活性物質有相互作用：阿托伐他汀(CYP3A4)、地高辛（P-gp轉運蛋白相互作用）和雙氯芬酸(CYP2C9)。

【泰畢全貯藏】
密封，在25℃以下干燥保存
【泰畢全包裝】
雙鋁泡罩包裝，每盒10粒（1*10粒/板）每盒30粒（3*10粒）或每盒60粒（6*10粒/板）膠囊
【泰畢全有效期】
36個月
【泰畢全批準文號】
國藥準字J20171035
【泰畢全生產企業】
上海勃林格殷格翰藥業有限公司