百濟新特藥房提供左乙拉西坦片(開浦蘭)說明書，讓您了解左乙拉西坦片(開浦蘭)副作用、左乙拉西坦片(開浦蘭)效果、不良反應等信息。百濟新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫保定點藥房,消費者信得過商店,專家指導用藥，左乙拉西坦片(開浦蘭)說明書如下:

【開浦蘭藥品名稱】
通用名稱：左乙拉西坦片
英文名稱:LevetiracetamTablets
商品名稱：開浦蘭
漢語拼音：ZuoyilaxitanPian
【開浦蘭成分】
開浦蘭的活性成份為左乙拉西坦，其化學名稱為(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺
化學結構式：
分子式：C8H14N2O2
分子量：170.21
【開浦蘭性狀】
開浦蘭為藍色（0.25g）或黃色（0.5g）或白色（1.0g）橢圓形薄膜包衣片，片劑的單面有刻痕，除去包衣后均顯白色。
【開浦蘭適應癥】
用于成人及4歲以上兒童癲癇患者部分性發作（伴或不伴繼發性全面性發作）的治療。
用于成人及16歲以上青少您癲癇患者全面性強直陣攣發作的加用治療。
【開浦蘭規格】
0.5g
【開浦蘭用法用量】
(1)給藥途徑：口服。需以適量的水吞服，服用不受進食影響。
(2)給藥方法和劑量
成人（≥18歲）和青少年（12歲~17歲）體重≥50kg
起始治療劑量為每次500mg，每日2次。根據臨床效果及耐受性，每日劑量可增加至每次1500mg，每日兩次。劑量的變化應每2-4周增加或減少500mg，每日2次。
老年人(≥65歲)
根據腎功能狀況，調整劑量(詳見下文有關腎功能受損病人描述)。
4~11歲的兒童和青少年（12-17歲）體重≤50kg
起始治療劑量是10mg/kg，每日兩次。根據臨床效果及耐受性，劑量可以增加至30mg/kg，每日兩次。劑量變化應以每兩周增加或減少10mg/kg，每日2次。應盡量使用最低有效劑量。兒童和青少年體重≥50kg，劑量和成人一致。
醫生根據患者體重、年齡和所需劑量，可推薦患者使用相應合適的劑型和規格。
青少年和兒童推薦劑量
體重 起始劑量：10mg/kg，
每日兩次 最大劑量：30mg/kg，
每日兩次
15kg 每次150mg，每日兩次 每次450mg，每日兩次
20kg 每次200mg，每日兩次 每次600mg，每日兩次
25kg 每次250mg，每日兩次 每次750mg，每日兩次
50kg起 每次500mg，每日兩次 每次1500mg，每日兩次
*25kg以下的兒童，為精確調整劑量，起始治療應使用口服溶液。
嬰兒和小于4歲的兒童患者
目前尚無相關的充足的資料。
腎功能受損的病人
成人腎功能受損病人，根據腎功能狀況，按表中不同肌苷清除率(CLcr)ml/min(測出血清肌苷值按下述計算方法)調整日劑量。
CLcr根據人體體表面積BSA進行調整：
CLcr（ml/min/1.73m2）=CLcr(ml/min)/患者BSA（m2）×1.73
腎功能受損病人的劑量
病人組 肌苷清除率
(ml/min/1.73m2) 劑量和服用次數
正常病人 ＞80 每次500-1500mg，每日兩次
輕度異常 50～79 每次500-1000mg，每日兩次
中度異常 30～49 每次250-750mg，每日兩次
嚴重異常 ＜30 每次250-500mg，每日兩次
正在進行透析晚期腎病病人(1) — 500-1000mg，每日1次(2)
（1）服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦750mg。
（2）透析后，推薦給予250-500mg附加劑量。
兒童腎功能損害病人應根據腎功能狀態調整劑量，因為左乙拉西坦的清除與腎功能有關。這基于成人腎功能損害患者的一項研究。
肌酐清除率CLcr（ml/min/1.73m2）通過檢測血清中肌酐（mg/dl）值估計，青少年和兒童患者的肌酐清除率可由下述公式獲得
ks=0.45(足月嬰兒至1歲)；ks=0.55(13歲以下兒童和女性青少年)；ks=0.7(男性青少年)
針對兒童和體重＜50kg的青少年患者的腎功能損害狀況進行劑量調整。
患者組
肌酐清除率（ml/min/1.73m2）
劑置和服用次數(1)
兒童和體重<50kg的青少年
正常患者
>80
10-30mg/kg,每日2次
輕度異常
50-79
10-20mg/kg,每日2次
中度異常
30-49
5-15mg/kg,每日2次
嚴重異常
<30
5-l0mg/kg,每日2次
正在進行透析
的晚期腎病患者
10-20mg/kg，每日2次⑵⑶
（1）左乙拉西坦口服溶液用于不能吞咽片劑的患者和使用劑量在250mg下的患者。
（2）服用第一天推薦負荷劑量為左乙拉西坦15mg/kg（0.15ml/kg）
（3）在透析后，推薦給予5-10mg/kg（0.05-0.1ml/kg）的追加劑量。
肝病患者
對于輕度和中度腎功能受損的病人，無需調整給藥劑量。嚴重肝損的病人，肌酐清除率可能低估腎功能不全的程度，因此，如果病人的肌酐清除率小于60ml/min/1.73m2，日劑量應減半。
【開浦蘭不良反應】
部分性發作的加用治療
成人臨床研究匯總的安全性數據表明，左乙拉西坦組和安慰劑組不良反應的發生率相似，分別為46.4％和42.2％，其中，嚴重不良反應分別為2.4％和2.0％。最常見的不良反應有嗜睡。乏力和頭暈，沒有證據表明劑量-反應的關系。隨時間的推移，中樞種經系統相關的不良反應發生率和嚴重度會隨之降低。
部分性發作的癲癇兒童患者（4-16歲）臨床研究表明，左乙拉西坦組和安慰劑組產生不良反應的發生率，分別為55.4％和40.2％，左乙拉西坦組未發生嚴重不良反應(安慰劑組1.0％)。兒童最常見的不良反應有嗜睡、敵意、神經質、情緒不穩、易激動、食欲減退、乏力和頭痛。匯總分析發現，總的安全性兒童和成人一致，只是行為和精神方面不良反應發生率較成人高（兒童38.6％，成人18.6％）。但是兒童發生不良反應的相對風險與成人相似。
1項雙盲、安慰劑對照的兒童安全性研究，通過非劣性設計評估左乙拉西坦對兒童癲癇部分性發作患者（4-16歲）的認知和神經心理學的影響。參考符合方案人群Leiter-R注意和記憶里、記憶篩查綜合評分較基線的變化情況，未發現左乙拉西坦和安慰劑之間存在差異（非劣性分析）。應用CBCL-Achenbach兒童行為評定量表對行為情感功能的評估提示，服用左乙拉西坦的患者的攻擊行為有所加重。然而，開放性長期隨訪研究結果顯示，服用左乙拉西坦的患者整體上并未出現行為和情感功能的惡化，尤其是攻擊行為與基線比較無惡化。
全面性強直陣攣發作的加用治療
在中國-日本安慰劑對照研究（16歲及以上）和日本長期隨訪研究中，安全性分析集的218例成人受試者中出現不良反應的受試者有46例（21.1％）。總體上，最常見的不良反應包括嗜睡（4.6％）和上呼吸道感染（1.8％）。除此之外，與一場實驗室變化相關的不良反應包括蛋白尿（4.1％）、血小板計數下降（2.3％）和中性粒細胞計數下降（1.8％）。
安全性特征總結
總結成人和兒童臨床研究結果和上市后經驗，評估了每個系統的不良反應和發生頻率：非常常見（≥1/10）；常見（≥1/100，<1/10）；不常見：（≥1/1000，<1/100）；罕見（≥1/10000，<1/1000）；非常罕見（<1/10000）
不良反應描述:
與托吡酯合用時，厭食的風險較高。
一些發生脫發癥的患者。觀察到停用左乙拉西坦后有自行恢復的案例。
在某些全血組胞減少病例中，觀察到骨髓抑制。
腦病的不良反應一般出現在治療初期(幾天或者幾個月內)。是可逆的。停藥后可消除。
【開浦蘭禁忌】
對左乙拉西坦過敏或者對吡咯烷酮衍生物或者其他任何成分過敏的病人禁用。
【開浦蘭注意事項】
停藥
根據當前的臨床實踐，如需停止服用開浦蘭，建議逐漸停藥。
（例如：成人和體重50kg或以上的青少年每隔2到4周，每次減少500mg，每日2次；體重<50kg的兒童和青少年應每隔2周,每次減少10mg/kg,每日2次)
血細胞計數
左乙拉西坦給藥后，曾被描述過與之有關的血細胞計數下降（中性粒細胞減少、粒細胞缺乏、白細胞減少、血小板減少和全血細胞減少）。建議出現明顯無力、發熱、反復感染或凝血障礙的患者接受全血細胞計數的檢測。
腎功能不全
對于腎功能損害的患者左乙拉西坦的服用劑量需要調整，對于嚴重肝功能損害，在選擇服用劑置之前，需進行腎功能檢測，患者的服用劑置需參照[用法與用量]。
自殺
曾有關于服用抗癲癇藥物包括左乙拉西坦治療的癲癇患者出現自殺，自殺未遂、自殺意念和行為的報道。基于隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物臨床研究進行的薈萃分析顯示了自殺意念及其行為風險的輕度增加。關于該風險增加的機制尚屬未知。
因此，應該監測患者是否出現抑郁和/或有自殺意念的癥狀及行為，并給予合適的處理。如果出現抑郁和/或自殺意念的癥狀及行為時，患者（及患者的護理人）應尋求醫療幫助。
異常和攻擊行為
左乙拉西坦可能引起精神癥狀和行為異常，包括易怒和攻擊性。對接受左乙拉西坦治療的患者，應監測其是否出現提示重要情緒和/或性格變化的精神癥狀。如果注意到這些行為，應考慮治療的適應性或考慮逐漸停止用藥。如考慮停止用藥，請參見[注意事項]。
癲癇發作加重
與其他類型的抗癲癇藥物一樣，左乙拉西坦可能罕見會加重癲癇發作的頻率或嚴重程度。據報告，這種矛盾的效應主要發生在左乙拉西坦開始使用或增加劑量后的一個月內，并且在停藥或減量時是可逆的。如果癲癇病情加重，應建議患者立即就醫。
心電圖QT間期延長
在上市后的監測中觀察到心電圖QT間期延長的罕見病例。左乙拉西坦應謹慎用于QTc間期延長的患者、合并使用影響QTc間期藥物的患者、或有相關既往心臟病或電解質紊亂的患者。
兒科人群
在現有的兒童臨床研究資料中未顯示對兒童的成長和青春期有影響。然而，在認知、智力、成長、內分泌功能、青春期和生育潛力的長期影響仍未知。
對駕駛和應用機器影響
左乙拉西坦對駕駛和操作機器的能力有輕度或中度的影響。
由于個體敏感性差異，在治療初始階段或者劑量增加后，有些患者可能會出現嗜睡或者其他中樞神經癥狀。因而，對于這些患者，如果進行技巧性操作時，如駕駛汽車，操作機械，建議給子警示。在確定患者從事這些活動的能力不受影響之前，不建議患孕婦及哺乳期婦女用藥：
有生育能力的女性
對于有生育能力的女性，應給予專家意見。當一名婦女計劃懷孕時，應評估左乙拉西坦治療。與所有抗癲癇藥一樣，應避免突然停用左乙拉西坦，因為這可能導致突發性癲癇發作，可能對孕婦和未出生的胎兒產生嚴重的后果。在可能的情況下，應首選單藥治療，因為多種抗癲癇藥（AED）治療的先天性畸形風險可能高于單藥治療，這取決于相關抗癲癇藥。
孕婦
天量妊娠婦女暴露于左乙拉西坦單藥治療的上市后數據（超過1800名，其中超過1500名暴露于妊娠早期）未提示嚴重先天畸形風險顯著增加。關于宮內暴露于開浦蘭單藥治療的兒童出生后其神經發育狀況只有有限的證據。然而，目前的流行病學研究（針對大約100名兒童）并未提示神經發育障礙或延遲風險的增加。必須經過仔細評估認為是臨床需要后，左乙拉西坦可在懷孕期間使用。在這種情況下，建議使用最低有效劑量。妊娠期間的生理變化會影響左乙拉西坦的濃度。懷孕期間左乙拉西坦濃度降低已有報道。在妊娠晚期，左乙拉西組濃度的降低更明顯（最高降幅為妊娠前基線濃度的60％）。應確保給予服用左乙拉西坦的孕婦適當的臨床指導。
哺乳
左乙拉西坦可以從乳汁中分泌，所以，不建議病人在服藥同時哺乳。若在哺乳期間左乙拉西坦治療是必須的，則需權衡該治療的獲益/風險與哺乳的重要性。
生育能力
動物研究表明開浦蘭對生育能力無影響。但尚無臨床研究資料，對人類生育能力的潛在風險不詳。
兒童用藥：
見[用法用量]項。
老年用藥：
見[用法用量]項。
藥物相互作用：
體外數據顯示：治療劑量范圍內獲得的高于Cmax水平的濃度時左乙拉西坦及其主要代謝物，既不是人體肝臟細胞色素P450、環氧化水解酶或尿苷二磷酸-葡萄苷酶的抑制劑，也不是它們具有高親合力的底物。因此，不易出現藥代動力學相互作用。另外，左乙拉西坦不影響丙戊酸的體外葡萄苷酶作用。
左乙拉西坦血漿蛋白結合率低（<10％），不易產生因與其他藥物競爭蛋白結合位點所致臨床顯著性的相互作用。
臨床藥代動力學研究（苯妥英、丙戊酸鈉、口服避孕藥、地高辛、華法令和丙磺舒）和安慰劑對照臨床試驗中通過藥代動力學篩選評估了藥物之間的潛在藥代動力學相互作用。
左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（AEDs）間的藥物-藥物相互作用
苯妥英
左乙拉西坦（每日3000mg）對難治性的癲癇病人苯妥英藥代動力學特性不產生作用。苯妥英的應用也不影響開浦蘭的藥代動力學特性。
丙戊酸鈉
左乙拉西坦（1500mg每日2次）不改變健康志愿者丙戊酸鈉藥代動力學特性。丙戊酸鈉500mg每日2次，不改變左乙拉西坦吸收的速率或程度，或其血漿清除率，或尿液排泄。也不影響主要代謝物ucbL057的暴露水平和排泄。
對安慰劑對照臨床研究獲得的左乙拉西坦和其他抗癲癇藥物（卡馬西平、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、去氧苯巴比妥和丙戊酸鈉）的血清濃度進行了評估，數據顯示左乙拉西坦不影響其他抗癲癇藥物的血藥濃度。這些常用的抗癲癇藥物也不影響開浦蘭藥代動力學特性。
兒童病人抗癲癇藥物的作用
同時服用酶誘導型抗癲癇藥，開浦蘭體內表觀總清除率增加約22％。但無需進行劑量調整。左乙拉西坦不影響卡馬西平、丙戊酸鈉、托吡酯或拉莫三嗪的血漿藥物濃度。
其他藥物相互作用
口服避孕藥
服用左乙拉西坦（500mg每日2次）不影響含有0.03mg炔雌醇和0.15mg左炔諾孕酮口服避孕藥的藥代動力學特性，或促黃體激素和黃體酮含量水平，表明開浦蘭不影響避孕藥功效。應用口服避孕藥，并不影響開浦蘭的藥代學特性。
地高辛
服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響每日劑量0.25mg地高辛的藥代動力學和藥效學（ECG）特性。應用地高辛，并不影響開浦蘭的藥代學特性。
華法令
服用左乙拉西坦（1000mg每日2次）不影響R和S型華法令的藥代動力學特性。凝血時間不受左乙拉西坦影響。應用華法令，并不影響開浦蘭的藥代學特性。
丙磺舒
丙磺舒（500mg每日4次），為腎小管分泌阻滯劑，會抑制左乙拉西坦的主要代謝產物的腎臟清除率但不是左乙拉西坦藥代學特性（1000mg，每日2次），但這些代謝物的濃度很低。其他需經腎小管分泌清除的藥物也會影響代謝物的腎臟清除。目前無左乙拉西坦合并丙磺舒用藥的研究，左乙拉西坦合并應用其他主動分泌藥物對藥效影響（例如非甾體抗炎藥、磺胺藥和甲氨蝶呤），尚不明確。
藥物過量：
癥狀：
據觀察有嗜睡、激動、攻擊性、意識水平下降、呼吸抑制及昏迷。
藥物過量急救措施
在急性藥物過量后，應采取催吐或洗胃使胃排空。目前尚無左乙拉西坦的解毒劑。治療需對癥治療，也可包括血液透析。透析排除的效果：左乙拉西坦60％，主代謝產物74％。者駕駛汽車或操作機械。
【開浦蘭臨床試驗】
臨床研究
部分性發作的加用治療
對難治性癲癇部分性發作病人（伴或不伴有繼發性全身發作）進行的3個多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了成年人左乙拉西坦作為加用治療（加至其他抗癲癇藥物）的有效性數據。進入研究1或研究2的病人患有至少2年的難治性癲癇部分性發作，并服用2種以上傳統抗癲癇藥。進入研究3的病人患有至少1年的難治性癲癇部分性發作，并服用1種傳統抗癲癇藥。在試驗時，病人正服用至少1個最多2個抗癲癇藥的穩定的給藥方案。在基線階段，每個4周的階段病人必須至少發生2次部分性發作。
臨床研究1
臨床研究1是在美國41個研究地點進行的雙盲、安慰劑對照的平行試驗，在一個12周基線階段后，病人隨機分配入左乙拉西坦劑量1000mg/天(N=97)、左乙拉西坦3000mg/天(N=101)和安慰劑(N=95)組每日分2次給藥。進行18周的治療周期內（6周的逐量加藥期+12周的固定劑量評價期）的療效評估，試驗期間可同服抗癲癇藥治療方案保持不變。主要的療效指標指在整個隨機治療階段（逐量加藥階段XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標包括有效率（部分性發作頻度相比基線下降≥50％的發生率）。結果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關性。
臨床研究2
臨床研究2是在歐洲62個研究中心進行的雙盲、安慰劑對照的交叉試驗，設計試驗的第一階段（階段A）作為平行組試驗來分析，在12周的基線階段后，病人隨機分配入左乙拉西坦1000mg/天(N=106)、左乙拉西坦2000mg/天(N=105)和安慰劑(N=111)組，每日分2次給藥。進行了16周的治療周期（含4周的逐量加藥期和12周的穩定劑量評價階段）的療效評估，在試驗期間同服抗癲癇藥的治療方案保持不變。主要的療效指標在整個隨機治療階段（逐量加藥期XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標包括有效應答率（部分性發作頻度下降≥50％的病人發生率）。結果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應答率明顯高于安慰劑組，并呈劑量相關性。左乙拉西坦2000mg/天對左乙拉西坦1000mg/天有效應答率的比較具統計顯著性（P=0.02），和交叉試驗的分析產生了相似的結果。
臨床研究3
臨床研究3是在歐洲47個研究中心進行的雙盲、安慰劑對照的平行組試驗，該研究比較了對伴有或不伴有繼發性全身發作的難治性癲癇部分性發作病人，僅同服一種抗癲癇藥治療，12周的基線階段后，病人隨機分配入的上述2個治療組中的一個。16周的治療周期由一個4周的逐量加藥階段，在12周的穩定劑量階段進行了療效的評估。主要的療效指標在整個治療階段（逐量加藥期XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發作頻度下降百分比的組間比較，次要的療效指標包括有效應答率（部分性發作頻度相比基線下降≥50％的發生率）。結果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效應答率明顯高于安慰劑組。
兒童癲癇病人部分性發作的有效性研究
北美60個試驗中心對4至16歲難治性癲癇部分性發作的兒童進行多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照的臨床研究，建立了在兒童患者中左乙拉西坦作為加用治療（其他抗癲癇藥物的輔助治療）的有效性數據。患兒在篩選前4周內至少有4次發作，在8周基線期內（每個4周的基線期內都至少有4次發作），同時服用1～2種穩定劑量的抗癲癇藥。共有198名患兒隨機分配入（左乙拉西坦組N=101和安慰劑組N=97）。左乙拉西坦起始劑量為20mg/kg/天，分兩次給藥，在治療期間，以每2周20mg/kg/天的增量進行調整，增至目標劑量60mg/kg/天。本臨床研究含8周的基線期、4周逐量加藥期，以及10周的評價期。主要的療效指標指在整個隨機治療階段（逐量加藥階段XxX評價階段）相對于安慰劑組每周部分性發作頻度下降百分比的組間比較。次要的療效指標包括有效率（部分性癲癇發作頻度相比基線下降≥50％的發生率）結果顯示：左乙拉西坦治療組每周部分性發作頻度有明顯地減少。整個隨機治療階段左乙拉西坦治療組的有效率明顯高于安慰劑組。
中國的臨床研究
在中國六個中心（上海、北京、重慶、成都）對左乙拉西坦口服16周作為添加治療對于成人及16歲以上青少年癲癇部分性發作的療效與安全性進行了多中心、隨機、雙盲平行、安慰劑對照的臨床研究，兩個治療組分別為安慰劑組和左乙拉西坦組日劑量為3000mg。16周的臨床試驗共篩選了224例患者，最終189例完成了試驗（左乙拉西坦組98例，安慰劑組91例）。所有受試者均為中國人，男女比例分別52％和48％。兩治療組人口統計學資料和其他基線特征具有可比性，基線期的每周癲癇發作頻率也相似，（左乙拉西坦組為1.81次/周，安慰劑組1.75次/周）。
主要療效指標為16周治療期間（4周增量期XxX12周維持治療期）每周癲癇部分性發作（I型）頻率。16周試驗結束時研究者采用整體臨床療效評估表對受試者整體療效進行了評價。
意向治療人群分析結果表明，16周治療期內左乙拉西坦組每周癲癇部分性發作頻率較安慰劑組顯著下降（p<0.001），療效明顯優于安慰劑，其相對安慰劑組減少百分數為26.8％（95％可信區間：14.0％～37.7％）。方案治療人群結果類似。
16周治療期內，左乙拉西坦組的癲癇部分性發作50％有效率的比例為57/102（55.9％），明顯高于安慰劑組的26/100（26.0％）。相對安慰劑的OR值為3.6（95％置信區間：2.0～6.5），（p<0.001）。左乙拉西坦組中有11例（10.8％）未發生任何癲癇部分性發作，明顯高于安慰劑組（2例，2.0％）（p<0.001）。
本研究安全性評估結果顯示安慰劑組和左乙拉西坦組是有可比性的。左乙拉西坦組最常報導的不良事件是嗜睡（18個受試者，17.5％），其次是血小板降低。
療效/藥代動力學/藥效學研究結果
意向治療（ITT）人群癲癇部分性發作次數頻率分析image.png
(a)將每周癲瘸邵分性發作的頻率經自然對數轉換[Ln(1XxXX)后，采用協方差模型進行分析，以基線值為協變量。以研究中心和治療組為固定變量進行估計。
(b)相對安慰劑組減少百分數采用以下公式進行計算:100*[1-Exp(LSM左乙拉西坦-LSM安慰劑)。
(C)與安慰劑進行比較。
()采用WILCOXON秩和檢驗
(@)采用WILCOXON秩和檢驗。
(采用Logistic回歸分析。
(g)采用CMH以中心分層分析。
總的來說，左乙拉西租作為加藥療法治療成年人及16歲以上青少年癲癇病部分性發作，16周治療期內可以顯著減少癲病每周發作頻率，安全耐受性較好。
全面性強直陣攣發作的加用治療
III期中國和日本國際性研究
一項III期中國-日本國際多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照、平行組研究入選了全面性強直陣攣發作的成人癲癇患者（≥16歲）。患者隨機接受左乙拉西坦（成人的目標日劑量為1000mg和3000mg）或安慰劑治療。
共有251例控制不良的全面性強直陣攣發作的16歲及以上癲癇受試者口服左乙拉西坦1000或3000mg／天或安慰劑治療，與其他抗癲癇藥物聯用，持續28周。如果受試者在服用左乙拉西坦1000mg／天時出現癲癇發作，劑量將上調至3000mg／天。主要終點為每周全面強直陣攣發作頻率與基線相比的下降百分比，結果如下表所示。與安慰劑組患者相比，LEV治療組的全面性強直陣攣發作頻率與基線相比的下降幅度具有統計學意義（p<0.0001，協方差分析，以治療組合國家作為效應因素，基線時每周的全面性強直陣攣發作頻率作為協變量）。此外，各組的50％應答者比例（每周的全面性強直陣攣發作頻率與基線相比下降50％或以上的受試者百分比）分別為：安慰劑組為28.4％（31/109例受試者），LEV組為77.8％（91/117例受試者）。
在中國受試者中，與安慰劑組患者相比，LEV治療組患者的全面性強直陣攣發作頻率與基線相比的下降幅度具有統計學意義（p<0.0001）。各組的50％應答者比例：安慰劑組為27.8％（27/97例受試者），LEV組為76.7％（79/103例受試者）。
中國受試者的有效性結果與總人群的有效性結果相似。
治療期間的每周GTC發作頻率下降百分比（FAS）
image.png
image.png
ANCOVA=協方差分析:CI=置信區間:FAS=個分析集:LS=最小二乘:
max=最大值:min=最小值:PBO=安慰劑:SD=標準差:SE=標準誤
【開浦蘭藥理毒理】
藥理作用
左乙拉西坦是一種吡咯烷酮衍生物。左乙拉西坦抗癲癇作用的確切機制尚不清楚。在多種癲癇動物模型中評估了左乙拉西坦的抗癲癇作用。左乙拉西坦對電流或多種致驚劑最大刺激誘導的單純癲癇發作無抑制作用，并在亞最大刺激和閾值試驗中僅顯示微弱活性。但對毛果蕓香堿和紅藻氨酸誘導的局灶性發作繼發的全身性發作觀察到保護作用，這兩種化學致驚厥劑能模仿一些人伴有繼發性全身發作的復雜部分性發作的特性。左乙拉西坦對復雜部分性發作的大鼠點燃模型的點燃過程和點燃狀態均具有抑制作用。這些動物模型對人體特定類型癲癇的預測價值尚不明確。
體外、體內試驗顯示，左乙拉西坦抑制海馬癲癇樣突發放電，而對正常神經元興奮性無影響，提示左乙拉西坦可能選擇性地抑制癲癇樣突發放電的超同步性和癲癇發作的傳播。
左乙拉西坦在濃度高至10μM時，對多種已知受體（如苯二氮卓類、GABA、甘氨酸、NMDA），再攝取位點和第二信使系統無親和力。體外試驗顯示左乙拉西坦可對抗GABA激活電流和甘氨酸門控電流的負向調節因子的活性，并可部分抑制神經元細胞的N-型鈣電流。
在大鼠腦組織中發現了左乙拉西坦的可飽和和立體選擇性的神經元結合位點，試驗顯示該特異性結合位點是突觸囊泡蛋白SV2A，該蛋白被認為參與囊泡遞質外排（出胞）。雖然左乙拉西坦結合SV2A的分子學意義尚不清楚，但是在聽源性癲癇小鼠模型中，左乙拉西坦及其相關類似物與SV2A的親和力存在強弱次序，該親和力強弱與抗發作活性相關。這提示左乙拉西坦與SV2A蛋白的相互作用可能與其抗癲癇作用機制有關。
毒理研究
遺傳毒性
左乙拉西坦Ames試驗、CHO/HGPRT基因座哺乳動物細胞基因突變試驗、CHO細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。左乙拉西坦水解產物和主要人體代謝物（ucbL057）Ames試驗、體外小鼠淋巴瘤試驗結果均為陰性。
生殖毒性
在劑量高達1800mg/kg/天[按mg/m2或暴露量（AUC）推算相當于人最高推薦劑量（MRHD）3000mg的6倍]時，未見對雄性或雌性大鼠生育力或生殖行為的不良影響。
在動物試驗中，左乙拉西坦在相似于或高于人體治療劑量時可產生發育毒性，包括致畸作用。妊娠大鼠在器官形成期經口給予左乙拉西坦，劑量為3600mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔骨骼變異發生率增加。發育毒性的無影響劑量為1200mg/kg/天，該試驗中未見母體毒性。妊娠家兔在器官形成期給藥，劑量為≥600mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的4倍）時，可見胚胎-胎仔死亡率增加和胎仔輕微骨骼異常發生率增加；劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的12倍）時，可見胎仔體重降低和胎仔畸形發生率增加，并可見母體毒性。發育毒性的無影響劑量為200mg/kg/天。
雌性大鼠在妊娠和哺乳期間經口給予左乙拉西坦，在劑量≥350mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD）時，可見胎仔輕微骨骼畸形、出生前和/或出生后生長遲滯；在劑量為1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的6倍）時，可見幼仔死亡率增加和子代行為異常；該試驗中發育毒性的無影響劑量為70mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的0.2倍），未見明顯的母體毒性。大鼠在妊娠第3期和整個哺乳期給予左乙拉西坦，劑量達1800mg/kg/天（以mg/m2計算相當于MRHD的6倍），未見對發育和母體的不良影響。
致癌性
大鼠摻食法給予左乙拉西坦104周，劑量為50、300和1800mg/kg/天（以mg/m2或暴露量（AUC）計算，高劑量相當于MRHD的6倍），未見致癌性。小鼠摻食法給予左乙拉西坦80周，劑量為60、240和960mg/kg/天（以mg/m2或暴露量計算，高劑量相當于MRHD的2倍），小鼠經口給予左乙拉西坦2年，劑量為1000、2000、4000mg／kg／天（45周后因無法耐受而降至3000mg/kg/天，該劑量以mg/m2計算相當于MRHD的5倍），未見致癌性。
幼齡動物毒性
幼齡大鼠（4-52日齡給藥）和幼齡犬（3-7周齡給藥）給藥劑量達到1800mg/kg／日（以mg/m2計算，分別相當于4-11歲兒童和12-17歲青少年（體重≤50kg）最大推薦劑量60mg/kg/天的7倍和24倍），未發現潛在的年齡特異性毒性。
【開浦蘭藥代動力學】
左乙拉西坦是極易于溶解和具有高度滲透性化合物。呈線性代謝，個體內和個體間差異小。多次給藥，不影響其清除率。開浦蘭沒有性別、種族差異性和生理節奏差異。開浦蘭的藥代動力學研究顯示健康志愿者和病人的藥代動力學數據具有可比性。
由于左乙拉西坦的吸收完全性和線性關系，其血藥濃度可以根據口服劑量mg/kg進行預測，因而沒有必要對左乙拉西坦的進行血藥濃度監控。
成人及兒童患者的唾液和血藥濃度顯示有顯著的相關性（服用開浦蘭片劑或開浦蘭液體制劑4小時后，唾液/血液藥物濃度比是1到1.7）。
成人和青少年
吸收
左乙拉西坦經口服后迅速吸收，口服絕對生物利用度接近100％。給藥1.3小時后，血藥濃度達峰，如果每日給藥2次，2天后達到穩態坪濃度，如果單劑量為1000mg及1000mg每日兩次，典型的峰濃度為31和43μg/ml。吸收時間與劑量無關，攝取食物不影響吸收速度。
分布
目前沒有人體組織分布的數據。無論是左乙拉西坦還是其主要代謝產物均不易與血漿蛋白結合(<10％)。分布容積為0.5-0.7L/kg，接近人體水容積。
生物轉運
左乙拉西坦在人體內并不廣泛分解，主要代謝途徑是通過水解酶的乙酰胺化(給藥劑量的24％)。主要代謝產物UCBL057，并不由肝色素P450轉運體系轉化而來。體內大部分組織包括血細胞均可測定乙酰胺基團水解物。代謝產物UCBL057無藥理活性。
2個少量代謝的途徑也已經確定，一個是羥化吡咯烷途徑(給藥劑量的1.6％)，另外是吡咯烷基團開環，大約占劑量的0.9％。
其他不能夠確定的代謝途徑的代謝產物占給藥劑量的0.6％。
目前體外試驗數據表明無論是左乙拉西坦還是其主要代謝物均無手性翻轉。體外試驗數據表明左乙拉西坦和其主要代謝產物并不抑制肝色素P450異構(CYP3A4，2A6，2X8/9/10，2C19，2D6，2E1和1A2)葡萄糖醛轉移酶(UGT1*6，UGT1*1，和UGT[pI6.2]和環氧化物羥基酶活性。此外，左乙拉西坦在體外試驗表明不影響丙戊酸的葡萄糖醛化。
在人體肝細胞組織中，左乙拉西坦不產生酶誘導作用。因而，開浦蘭和其他物質共同應用，通常不會產生相互作用，反之亦然。
消除
成人血漿半衰期：7±1小時，并不因給藥劑量不同，給藥途徑不同或者重復給藥而更改。平均體內總清除率為0.96ml/min/kg.藥物主要從尿液中排泄約為劑量的95％(大約93％在48小時內排泄)。從糞便內排泄的藥物僅僅占0.3％。
在開始給藥的48小時內，累計左乙拉西坦和其代謝產物的排泄率分別為給藥劑量的66％和24％。
左乙拉西坦和UCBL057腎臟清除率分別為0.6和4.2ml/min/kg，這表明左乙拉西坦通過腎小球濾過后經腎小管重吸收后排除，主要代謝產物也是通過腎小管分泌和腎小球濾過消除。左乙拉西坦的消除率和肌酐的清除率相關。
老年病人
老年患者左乙拉西坦的半衰期大約延長了40％(10-11小時)。這與腎臟功能下降有關。
兒童(4到12歲)
單劑量給藥(20mg/kg)，兒童左乙拉西坦的血漿半衰期為6.0小時(6-12歲)。其表觀清除率（體重調節后）約比癲癇成人高30％。
兒童（4-12歲）重復口服（20-60mg/kg/日）后，左乙拉西坦迅速吸收。用藥后0.5-1小時達峰濃度。峰濃度及曲線下面積呈線性，并與劑量成比例增加。清除半衰期為5小時，表觀體內清除率的約為1.1ml/min/kg。
嬰兒和幼兒(1個月到4歲)
單劑量給予10％口服溶液量(20mg/kg)后，兒童患者（1個月到4歲）吸收迅速。給藥1小時后，血藥達峰。藥代動力學數據顯示其半衰期（5.3小時）短于成人（7.2小時），嬰幼兒的表觀體內清除率(1.5ml/min/kg)快于成人（0.96ml/min/kg）。主要代謝產物UCBL057量，兒童低于成人。
腎功能損害患者
腎功能損害患者，其左拉西坦和主要代謝產物的體內清除率取決于肌酐的清除率。因此，中度或者重度腎功能不全的病人建議根據肌酐清除率調整每日維持劑量。
在腎病晚期無尿癥病人中，由于進行透析間期和透析期內，成人藥物的血漿半衰期分別為25和3.1小時。在4小時的透析過程中，51％左乙拉西坦被分級去除。
肝功能損害
在中輕度肝損的病人中，左乙拉西坦的清除率沒有相應的變化。大部分嚴重肝功損患者左乙拉西坦的清除率下降幅度大于50％，其主要原因是合并腎功能受損。
【開浦蘭貯藏】
室溫(30℃或以下）貯存。
【開浦蘭包裝】
鋁塑包裝。
(1)0.25g:30片盒
(2)0.5gi30片盒
【開浦蘭有效期】
36個月
【開浦蘭執行標準】
YBH13182022
【開浦蘭批準文號】
(1)0.25g:國藥準字H20227146
(2)0.5g:國藥準字H20227147
【開浦蘭生產企業】
企業名稱：優時比（珠海）制藥有限公司
生產地址：珠海市高新區創新海岸科技五路3號廠房A區
【開浦蘭上市許可持有人】
優時比（珠海）制藥有限公司