百濟(jì)新特藥房提供奧馬珠單抗注射液(茁樂)說明書，讓您了解奧馬珠單抗注射液(茁樂)副作用、奧馬珠單抗注射液(茁樂)效果、不良反應(yīng)等信息。百濟(jì)新特藥房—全國連鎖專科藥房,醫(yī)保定點(diǎn)藥房,消費(fèi)者信得過商店,專家指導(dǎo)用藥，奧馬珠單抗注射液(茁樂)說明書如下:

【茁樂藥品名稱】
通用名稱:奧馬珠單抗注射液
商品名稱:茁樂?/Xolair?
英文名稱:OmalizumabInjection
漢語拼音:AomazhudankangZhusheye
【茁樂成份】
活性成份為奧馬珠單抗。
奧馬珠單抗為采用基因重組技術(shù)以中國倉鼠卵巢細(xì)胞生產(chǎn)的人免疫球蛋白E人源化單
克隆抗體。
分子結(jié)構(gòu):奧馬珠單抗由兩條450-或451個氨基酸殘基組成的重鏈和兩個218個氨基
酸殘基組成的輕鏈構(gòu)成。兩條重鏈都含有連接在蛋白骨架的Asn301低聚糖鏈。
分子量:約為150,000道爾頓。
輔料:L-鹽酸精氨酸、L-鹽酸組氨酸、L-組氨酸、聚山梨酯20、注射用水。
【茁樂性狀】
澄清至略帶乳光、無色至淺棕黃色溶液。
【茁樂適應(yīng)癥】
奧馬珠單抗注射液僅適用于治療確診為IgE(免疫球蛋白E)介導(dǎo)的哮喘患者(見[用法用量])。
茁樂適用于成人、青少年(12歲及以上)和兒童(6至<12歲)患者，用于經(jīng)吸入型糖皮質(zhì)激素和長效吸入型β2-腎上腺素受體激動劑治療后，仍不能有效控制癥狀的中至重度持續(xù)性過敏性哮喘。茁樂能降低這些患者的哮喘加重率。
【茁樂規(guī)格】
1.0ml:150mg:每個預(yù)充式注射器中包含150mg奧馬珠單抗的1.0ml注射液。
【茁樂用法用量】
茁樂應(yīng)由具有診斷和治療中至重度持續(xù)性哮喘經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生開始處方。
過敏性哮喘用量
根據(jù)基線IgE(IU/ml，治療開始前測定)和體重(kg)，確定茁樂合適的給藥劑量和給
藥頻率。首次劑量開始給藥前，應(yīng)采用市售血清總IgE測定產(chǎn)品檢測患者IgE水平，以確定給藥劑量。
根據(jù)上述測定結(jié)果，每次給藥劑量為75-600mg，按照需要分1-4次注射。
IgE水平低于76IU/ml的患者獲益不明顯。對于IgE水平低于76IU/ml的成人和青少年以
及IgE低于200IU/ml的兒童(6至<12歲),在開始治療前,處方醫(yī)生應(yīng)確認(rèn)體外測定(RAST)
結(jié)果已明確其對常年性過敏原過敏。
表1為換算表，表2和表3為成人、青少年(12歲及以上)和兒童(6至<12歲)的劑量確
定表。
基線IgE水平或體重(kg)在給藥劑量表范圍外的患者，不應(yīng)給予茁樂治療。
茁樂最大推薦給藥劑量為600mg，每2周給藥一次。
治療療程、監(jiān)測和劑量調(diào)整
茁樂用于長期治療。臨床試驗(yàn)證明，至少經(jīng)過12-16周應(yīng)用茁樂治療后，才能顯示出有
效性。茁樂治療16周時，應(yīng)由患者的主治醫(yī)師對患者的治療有效性進(jìn)行評價，以確定是否繼續(xù)給藥。茁樂治療16周后或后續(xù)治療中，應(yīng)根據(jù)總體哮喘控制效果是否出現(xiàn)顯著改善，決定是否繼續(xù)應(yīng)用茁樂的治療。
中止茁樂治療通常會導(dǎo)致游離IgE水平恢復(fù)至較高水平和相關(guān)癥狀的復(fù)發(fā)。治療期間總
IgE水平升高，且在治療中止一年內(nèi)總IgE仍維持高水平。因此，不能根據(jù)茁樂治療期間重新測得的IgE水平重新確定茁樂的給藥劑量。治療中斷不足一年時，給藥劑量的確定應(yīng)以首次劑量確定時測得的血清IgE水平為依據(jù)。只有當(dāng)茁樂治療已經(jīng)中斷一年或以上時，才可以根據(jù)重新測得的總血清IgE水平確定給藥劑量。
當(dāng)體重發(fā)生顯著變化時，應(yīng)調(diào)整劑量(見表2和3)。
用法
僅供皮下注射使用。不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。
給藥超過150mg應(yīng)分兩個或多個注射部位。
自行注射茁樂給藥方式的患者選擇:
如果醫(yī)生認(rèn)為患者或護(hù)理人員可以在家中注射茁樂給藥,則在為自己或他人注射之前需
要接受醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師的培訓(xùn)。
預(yù)計兒童(6歲至12歲以下)不會自己注射奧馬珠單抗注射液，但是，如果醫(yī)生認(rèn)為
合適，護(hù)理人員可以在適當(dāng)?shù)呐嘤?xùn)后給他們注射奧馬珠單抗注射液。
在醫(yī)療環(huán)境中開始治療，一旦確立了治療安全性，醫(yī)生可根據(jù)對速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)風(fēng)險
的謹(jǐn)慎評估和緩解策略，決定患者或護(hù)理人員自行注射人群給藥方式是否適當(dāng)。
醫(yī)生在選擇自我給藥的患者時，應(yīng)考慮茁樂速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的已知風(fēng)險因素(見[注
意事項])和緩解策略。應(yīng)考慮患者特異性因素，包括以下標(biāo)準(zhǔn):
1)患者應(yīng)無速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)既往史，包括茁樂或其他藥物，如食物、藥物、生物制
品等;
2)患者應(yīng)在醫(yī)生、護(hù)士或藥劑師的指導(dǎo)下接受至少3劑茁樂，且未出現(xiàn)超敏反應(yīng):
3)患者或護(hù)理人員能夠識別速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的癥狀;
4)患者或護(hù)理人員能夠?qū)λ侔l(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)給予適當(dāng)治療;
5)患者或護(hù)理人員能夠按照處方給藥方案和使用說明，以適當(dāng)?shù)募夹g(shù)使用茁樂進(jìn)行皮
下注射。
患者或護(hù)理人員必須接受過正確的注射技巧培訓(xùn)并可以識別嚴(yán)重過敏反應(yīng)的早期體征
和癥狀(見[使用和操作說明])。
應(yīng)根據(jù)[使用和操作說明]指導(dǎo)患者或護(hù)理人員注射足量的奧馬珠單抗。
特殊人群
腎功能損害或肝功能損害
尚未研究肝腎功能損害對茁樂藥代動力學(xué)的影響。在臨床劑量水平，茁樂主要由網(wǎng)狀內(nèi)
皮系統(tǒng)(RES)清除，不太可能受腎或肝功能損害影響。盡管無特別的劑量調(diào)整建議，在上
述患者中應(yīng)謹(jǐn)慎使用茁樂(參見[注意事項])。
【茁樂不良反應(yīng)】
過敏性哮喘
安全性特征的總結(jié)
12歲和12歲以上成人和青少年患者臨床試驗(yàn)期間,最常見不良反應(yīng)為頭痛和注射部位各
種反應(yīng)，包括注射部位疼痛、腫脹、紅斑和瘙癢癥。6至<12歲兒童臨床試驗(yàn)中，最常見的
不良反應(yīng)為頭痛、發(fā)熱和上腹痛。這些反應(yīng)多為輕度或中度。
不良反應(yīng)列表
表4按照MedDRA系統(tǒng)器官分類和發(fā)生頻率列出了茁樂治療過敏性哮喘的安全性總?cè)巳?br/>在臨床研究中的不良反應(yīng)。各發(fā)生率類型中不良反應(yīng)按嚴(yán)重性遞減順序列出。發(fā)生頻率分類
定義:十分常見(≥1/10)，常見(1/100至<1/10)，偶見(≥1/1,000至<1/100)，罕見(≥1/10,000至<1/1,000)，十分罕見(<1/10,000)。上市后報告的不良反應(yīng)發(fā)生率類型列為未知(不能根據(jù)已有數(shù)據(jù)預(yù)估)。
特別關(guān)注的安全性特征介紹
免疫系統(tǒng)疾病
詳細(xì)信息參見[注意事項]。
動脈血栓栓塞事件(ATE)
在對照臨床試驗(yàn)和觀察性研究的中期分析中，發(fā)現(xiàn)ATE的數(shù)目存在不均衡性。復(fù)合終點(diǎn)
ATE的定義包括卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛和心血管病因死亡(包
括原因不明的死亡)。觀察性研究的終期分析顯示，在茁樂治療患者中，每1,000患者年的
ATE發(fā)生率為7.52(115/15,286患者年)，對照組患者為5.12(51/9,963患者年)。在基線心
血管風(fēng)險因素多變量分析中，風(fēng)險比為1.32(95％置信區(qū)間為0.91-1.91)。在另一項匯總的
臨床試驗(yàn)分析中，包括所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、為期8周或以上的臨床試驗(yàn)，在應(yīng)用
茁樂治療患者中,每1,000患者年的ATE發(fā)生率是2.69(5/1,856患者年),對照組為2.38(4/1,680
患者年)(比率比1.13,95％置信區(qū)間為0.24-5.71)。
血小板
臨床試驗(yàn)中，少數(shù)患者的血小板計數(shù)低于正常實(shí)驗(yàn)室范圍下限。這些變化均與出血發(fā)作
或血紅蛋白減少無關(guān)。同非人類靈長類動物中(參見[藥理毒理])結(jié)果相似，即使上市后
報告了零散的特發(fā)性血小板減少癥病例包括重度病例，在人類(6歲以上患者)中也未報告
血小板計數(shù)持續(xù)性下降。
寄生蟲感染
高風(fēng)險慢性蠕蟲感染的過敏患者中，安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果表明，茁樂治療時感染發(fā)生率
略有增加,但無統(tǒng)計學(xué)顯著變化。感染病程、嚴(yán)重程度和治療應(yīng)答均不變(參見[注意事項])。
系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)
在中至重度哮喘等患者的臨床試驗(yàn)和上市后報告中有SLE病例的報道。但SLE的發(fā)病機(jī)
理尚不明確。
速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)
在上市后報告中,基于約超過500,000患者年的暴露量中觀察到的速發(fā)嚴(yán)重過敏性反應(yīng)
總數(shù)，暴露于茁樂的患者速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率約為0.2％。
與茁樂無關(guān)的速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史可能是使用茁樂后出現(xiàn)速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一個
風(fēng)險因素。
惡性腫瘤
12歲和12歲以上成人和青少年的初始臨床試驗(yàn)中，活性藥物治療組和對照組在腫瘤發(fā)
病方面存在一些不均衡。活性藥物和對照組中發(fā)現(xiàn)的病例數(shù)為偶見(<1/100)。后續(xù)一項觀
察性研究比較了5年內(nèi)5,007名奧馬珠單抗治療患者和2,829名非奧馬珠單抗治療患者，原
發(fā)性惡性腫瘤的發(fā)生率分別為16.01/1,000患者年(295/18,426患者年)和19.07/1,000患者
年(190/9,963患者年)，該結(jié)果并不能說明惡性腫瘤風(fēng)險增加(比率比為0.84，95％置信
區(qū)間，0.62-1.13)。一項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照臨床試驗(yàn)中研究了4,254名奧馬珠單抗
治療患者和3,178名安慰劑治療患者，進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，治療患者的惡性腫瘤發(fā)生率為
4.14/1,000患者年(14/3382患者年)，安慰劑治療患者為4.45/1,000患者年(11/2,474患者
年)(比率比為0.93，95％置信區(qū)間0.39-2.27)，說明奧馬珠單抗治療與惡性腫瘤風(fēng)險升
高無關(guān)。奧馬珠單抗臨床試驗(yàn)項目中惡性腫瘤的實(shí)測總發(fā)生率與一般人群報告的一致。
臨床試驗(yàn)中，奧馬珠單抗治療的6至<12歲年齡組中未發(fā)現(xiàn)惡性腫瘤病例，對照組中
有一例惡性腫瘤病例。
【茁樂禁忌】
對茁樂活性成份或者其他任何輔料有過敏反應(yīng)者禁用。
【茁樂注意事項】
一般說明
茁樂不適用于急性哮喘加重、急性支氣管痙攣或哮喘持續(xù)狀態(tài)的治療。
尚未在高免疫球蛋白E綜合征、過敏性支氣管肺曲霉菌病及預(yù)防過敏反應(yīng)(包括由食
物過敏、特異性皮炎或過敏性鼻炎引起的過敏反應(yīng))的患者中進(jìn)行茁樂研究。因此茁樂不適
用于治療上述疾病。
茁樂尚未對自身免疫性疾病、免疫復(fù)合物介導(dǎo)疾病及已有腎損害或肝損害患者中進(jìn)行治
療的研究(參見[用法用量])。該患者人群應(yīng)慎用茁樂。
建議不要在開始茁樂治療后突然中斷全身或吸入型糖皮質(zhì)激素治療,應(yīng)在醫(yī)師的直接監(jiān)
督下減少糖皮質(zhì)激素的用量，可逐漸降低劑量。
對操作人員的建議
僅可以采用皮下注射給藥方法，不得采用靜脈注射或肌肉注射給藥方法。
免疫系統(tǒng)疾病
I型過敏反應(yīng)
與所有蛋白質(zhì)相同，使用奧馬珠單抗可能出現(xiàn)局部或全身過敏反應(yīng)，包括速發(fā)嚴(yán)重過敏
反應(yīng)，長期治療后也可能發(fā)生上述反應(yīng)。臨床試驗(yàn)中極少出現(xiàn)速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。上市后經(jīng)驗(yàn)中，在第一次或之后用藥后報告了速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)和類速發(fā)嚴(yán)重
過敏反應(yīng)。大部分反應(yīng)發(fā)生在用藥后2小時內(nèi)，但有一些反應(yīng)發(fā)生在2小時以后，甚至發(fā)生
在注射24小時后。大多數(shù)速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生在前3次給藥內(nèi)。因此，前3次給藥應(yīng)由
醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行或在其監(jiān)督下進(jìn)行。與奧馬珠單抗無關(guān)的速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)病史可能
是使用奧馬珠單抗后出現(xiàn)速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的一個風(fēng)險因素。因此，對于有已知速發(fā)嚴(yán)重過
敏反應(yīng)病史的患者，茁樂應(yīng)由醫(yī)療保健專業(yè)人員進(jìn)行給藥，醫(yī)療保健專業(yè)人員和患者應(yīng)始終
有急救用治療過敏反應(yīng)的藥品。如果發(fā)生速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)或其他嚴(yán)重過敏反應(yīng)，必須立即
終止茁樂給藥并開始適當(dāng)治療。應(yīng)告知患者可能出現(xiàn)此類反應(yīng)，如果發(fā)生過敏反應(yīng)，應(yīng)立即
就醫(yī)。
一旦確定合適的患者或護(hù)理人員選擇了在醫(yī)療保健機(jī)構(gòu)之外自行注射茁樂給藥。患者選
擇需由醫(yī)生與患者協(xié)商確定,其應(yīng)考慮在上市前臨床試驗(yàn)和上市后自發(fā)報告中觀察到的速發(fā)
嚴(yán)重過敏反應(yīng)事件特征，以及個體患者風(fēng)險因素(例如，速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)既往史)，患者
或護(hù)理人員能夠識別速發(fā)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的體征和癥狀,并且能夠按照處方給藥方案和使用說
明自行注射茁樂給藥(見[用法用量])。
在少量臨床試驗(yàn)患者中檢出了抗奧馬珠單抗的抗體(參見[不良反應(yīng)])。尚未完全
了解抗奧馬珠單抗抗體的臨床相關(guān)性。
●血清病
在人源化單克隆抗體(包括奧馬珠單抗)治療患者中，出現(xiàn)過血清病和血清病樣反應(yīng)
(遲發(fā)的III型過敏反應(yīng))。可能的病理生理學(xué)機(jī)制包括因出現(xiàn)抗奧馬珠單抗的抗體而導(dǎo)致
免疫復(fù)合物的形成和沉積。典型發(fā)作時間為第一次或后續(xù)注射給藥后1-5天，也可在長期治
療后。血清病癥狀包括關(guān)節(jié)炎/關(guān)節(jié)痛、皮疹(蕁麻疹或其它類型皮疹)、發(fā)熱和淋巴結(jié)病。
抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素可用于預(yù)防和治療該疾病，應(yīng)建議患者報告任何可疑癥狀。
Churg-Strauss綜合征和嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征
重度哮喘患者很少出現(xiàn)全身性嗜酸性粒細(xì)胞增多綜合征或過敏性嗜酸性肉芽腫性血管
炎(Churg-Strauss綜合征)，常用全身性糖皮質(zhì)激素治療上述癥狀。
在罕見情況下，抗哮喘藥物(包括奧馬珠單抗)治療患者存在或出現(xiàn)全身性嗜酸性粒
細(xì)胞增多和血管炎。這些事件通常與口服糖皮質(zhì)激素劑量下降有關(guān)。
在這些患者中，醫(yī)生應(yīng)警惕患者出現(xiàn)顯著嗜酸性粒細(xì)胞增多、血管炎性皮疹、肺部癥
狀加重、鼻旁竇異常、心臟并發(fā)癥和/或神經(jīng)病。
重度病例中出現(xiàn)上述免疫系統(tǒng)疾病時，應(yīng)停止茁樂治療。
寄生蟲(蠕蟲)感染
IgE可能參與一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答。在慢性高風(fēng)險蠕蟲感染患者中，其過敏患者的
安慰劑對照試驗(yàn)結(jié)果表明,茁樂治療時感染的病程、嚴(yán)重程度和對感染治療的應(yīng)答均無變化，
盡管感染率略有增加。在全部臨床項目中沒有設(shè)計檢測該項疾病，且蠕蟲病的發(fā)生率低于
1/1,000。但是，蠕蟲感染高風(fēng)險患者應(yīng)謹(jǐn)慎用藥，特別是到蠕蟲感染盛行的地區(qū)旅行時。如果患者對推薦的抗蠕蟲治療沒有應(yīng)答，應(yīng)考慮停用茁樂。
乳膠敏感人群-預(yù)充式注射器
茁樂預(yù)充式注射器中可拆卸針帽含有天然乳膠衍生物。針帽中未檢測到天然乳膠，尚未
在乳膠敏感人群中對茁樂預(yù)充式注射器的安全使用開展研究。
對駕駛和操作機(jī)械能力的影響
茁樂對駕駛和操作機(jī)械的能力沒有影響或影響可以忽略不計。
【茁樂孕婦及哺乳期婦女用藥】
有生育能力婦女
對于有生育能力婦女沒有特殊建議。
妊娠
根據(jù)妊娠登記研究和上市后自發(fā)報告，適當(dāng)數(shù)量的妊娠女性數(shù)據(jù)(300-1,000例間妊娠
結(jié)局)表明沒有畸形或胎兒/新生兒毒性。250名暴露于茁樂的哮喘妊娠婦女的前瞻性妊娠登
記研究(EXPECT)顯示，EXPECT與疾病匹配(中度和重度哮喘)患者之間主要先天性畸
形的患病率相似(8.1％對8.9％)。由于研究的方法學(xué)限制(包括小樣本量和非隨機(jī)設(shè)計)，
數(shù)據(jù)的解釋可能會受到影響。
茁樂可通過胎盤屏障。但動物研究表明，茁樂對生殖系統(tǒng)均未產(chǎn)生直接或間接的有害作
用(參見[藥理毒理])。
非人類靈長類動物中，超臨床劑量的奧馬珠單抗劑量與年齡依賴性血小板下降有關(guān)，在
幼年動物中具有更高的相對敏感性。(參見[藥理毒理])
如果臨床需要，可以考慮在妊娠期使用茁樂。妊娠期婦女如需使用茁樂，需權(quán)衡使用本
品對母親的潛在獲益和對胎兒的潛在風(fēng)險綜合考慮。
哺乳
免疫球蛋白G(IgGs)存在于人乳汁中，因此預(yù)計茁樂將存在于人乳汁中。非人類靈長
類動物的資料顯示茁樂可分泌至乳汁中(參見[藥理毒理])。
在EXPECT研究中，懷孕期間和通過母乳喂養(yǎng)暴露于茁樂的154名嬰兒數(shù)據(jù)顯示對母乳
喂養(yǎng)嬰兒未產(chǎn)生不良影響。由于研究的方法學(xué)限制(包括小樣本量和非隨機(jī)設(shè)計)，數(shù)據(jù)的
解釋可能會受到影響。
哺乳期婦女用藥考慮到經(jīng)口攝入免疫球蛋白G會在腸道發(fā)生蛋白水解作用，生物利用度
較差。預(yù)期不會對母乳喂養(yǎng)的新生兒/嬰兒產(chǎn)生影響。因此，如果臨床需要，可考慮在哺乳
期使用茁樂。哺乳期婦女如需使用茁樂，需權(quán)衡使用茁樂對母親的潛在獲益和對新生兒的潛
在風(fēng)險綜合考慮。
生育力
未獲得茁樂相關(guān)的人類生育力數(shù)據(jù)。在專門設(shè)計的非人類靈長類動物的非臨床生育力研
究(包括交配研究)中，皮下重復(fù)給予多達(dá)75mg/kg/周的茁樂后，雄性和雌性動物的生育
力均未發(fā)現(xiàn)損害。此外，在各項非臨床遺傳毒性研究中未發(fā)現(xiàn)遺傳毒性作用(參見[藥理毒
理])。
【茁樂兒童用藥】
對于過敏性哮喘，尚未明確茁樂在兒童人群(6歲以下)中應(yīng)用的有效性和安全性。尚未
在6歲以下兒童患者中進(jìn)行茁樂的臨床試驗(yàn)。茁樂在6-11歲的兒童患者的臨床試驗(yàn)主要在高加索人群中進(jìn)行。
【茁樂老年用藥】
老年患者(65歲及以上)使用茁樂的數(shù)據(jù)有限，但無證據(jù)表明老年患者需要的劑量不同于
65歲以下成人患者。
【茁樂藥物相互作用】
由于一些蠕蟲感染的免疫應(yīng)答可能涉及IgE，茁樂可能間接降低治療蠕蟲或其他寄生蟲
感染藥物的療效(參見[注意事項])。
茁樂的清除不涉及細(xì)胞色素P450酶、外排轉(zhuǎn)運(yùn)體和蛋白結(jié)合機(jī)制，因此藥物之間相互
作用可能性很小。尚未進(jìn)行茁樂與其他藥品或疫苗相互作用的研究。沒有藥理學(xué)數(shù)據(jù)推測哮
喘常用治療藥物與茁樂有相互作用。
過敏性哮喘
臨床研究中，茁樂常與吸入型或口服糖皮質(zhì)激素、吸入型短效和長效β受體激動劑、自
三烯受體拮抗劑(LTRA)、茶堿和口服抗組胺藥聯(lián)合治療。現(xiàn)有數(shù)據(jù)未顯示茁樂與其它常
用哮喘治療藥物合用時安全性發(fā)生改變。茁樂與特異性免疫療法(脫敏療法)聯(lián)用的數(shù)據(jù)有
限。
【茁樂藥物過量】
尚未確定茁樂的最大耐受劑量。對患者單次靜脈注射4,000mg藥物，無劑量限制性毒性
反應(yīng)。20周內(nèi)患者的最高累積劑量為44,000mg，該劑量未導(dǎo)致任何急性不良反應(yīng)。
如果懷疑藥物過量，應(yīng)監(jiān)測患者的異常體征或癥狀。應(yīng)立即進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛?br/>【茁樂臨床試驗(yàn)】
過敏性哮喘
成人和青少年(12歲及以上)
最初采用五項隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心試驗(yàn)用于評估茁樂的安全性和有效性。
研究008和009
研究008和009中，篩選時中至重度哮喘患者的第一秒用力呼氣容積(FEV,)為預(yù)計
值的40％-80％。
β2受體激動劑治療后，所有患者的FEV,至少改善為12％。所有患者采用吸入型糖皮質(zhì)
激素(ICS)和短效β2激動劑治療后仍有癥狀。排除接受其它伴隨用藥的患者，并且患者在
研究中也不允許接受額外的控制哮喘藥物的治療。排除目前吸煙的患者。
每項研究中均包括導(dǎo)入期，以穩(wěn)定轉(zhuǎn)化至常用ICS(二丙酸倍氯米松)，之后隨機(jī)接受
茁樂或安慰劑治療。患者接受16周茁樂治療，其中糖皮質(zhì)激素劑量不變，除非急性加重需
要增加糖皮質(zhì)激素劑量。之后患者進(jìn)入為期12周的ICS下降期，期間嘗試逐步降低ICS
量.
對研究期間穩(wěn)定期和類固醇劑量下降期中各組每例患者的哮喘加重次數(shù)分布進(jìn)行單
分析。
研究008和009中,應(yīng)用茁樂治療組的每例患者哮喘加重次數(shù)低于安慰劑組患者(表5)
在這些研究中還評估了呼氣容積(FEVp)和哮喘癥狀。這些治療相關(guān)的臨床差異尚
清楚。研究008類固醇穩(wěn)定期的結(jié)果請見表6。研究009類固醇穩(wěn)定期，和研究008、研
009類固醇下降期的結(jié)果與表6中結(jié)果相似。
研究011
研究011在中至重度哮喘患者中進(jìn)行，對篩選時的FEV沒有限制，與研究008和009
不同，允許接受長效β?激動劑治療。患者接受至少1,000μg/天丙酸氟替卡松治療，亞組患
者還可接受口服糖皮質(zhì)激素治療。排除接受其它伴隨用藥的患者，并且患者在研究中也不允
許接受額外的控制哮喘藥物的治療。排除目前吸煙的患者。
研究中均包括導(dǎo)入期，以達(dá)到常用ICS(丙酸氟替卡松)的穩(wěn)定轉(zhuǎn)化，之后隨機(jī)接受本
品或安慰劑治療。根據(jù)僅使用ICS或同時使用ICS和口服類固醇對患者進(jìn)行分層。患者接
受茁樂治療16周，除非急性加重需要增加糖皮質(zhì)激素劑量外，糖皮質(zhì)激素劑量不變。之后
患者進(jìn)入為期16周的ICS下降期，期間嘗試逐步降低ICS或口服類固醇劑量。
治療結(jié)束時，茁樂治療患者的吸入型糖皮質(zhì)激素劑量下降百分比顯著大于安慰劑患者
(中位值60％比50％，p=0.003)。
應(yīng)用茁樂治療患者中哮喘加重次數(shù)與安慰劑治療患者相似(表7)。未能觀察到治療有
效性的結(jié)果可能與患者的人群有差異(與研究008和009相比)，研究樣本量不足以檢測出
對哮喘加重的治療效果。
所有三項研究(008，009和011)中，用于茁樂治療的患者(隨機(jī)化時FEV:>80％)
中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。在需要口服類固醇維持治療的患者中未發(fā)現(xiàn)哮喘加重率下降。
研究2304在405例同時患有過敏性哮喘和常年性過敏性鼻炎的患者中證明了茁樂的安
全性和有效性。入選患者同時患有癥狀性過敏性哮喘和常年性過敏性鼻炎。患者接受28周
的茁樂或安慰劑治療，作為≥400μg布地奈德都保的附加療法。可接受吸入型長效β?激動劑(39％)和糖皮質(zhì)激素鼻用制劑(17％)治療。
研究2304的共同主要終點(diǎn)是哮喘加重率(需要全身糖皮質(zhì)激素或雙倍于患者基線布地
奈德劑量治療的哮喘加重)，和哮喘、鼻炎特定生活質(zhì)量評估后各治療組在治療結(jié)束時相對
基線改善≥1.0的患者比例(Juniper生活質(zhì)量評估)。
茁樂治療患者的哮喘加重率顯著低于安慰劑治療患者(20.6％奧馬珠單抗比30.1％安
慰劑，p=0.02)，哮喘和鼻炎特定生活質(zhì)量評估發(fā)現(xiàn)，茁樂治療組中改善≥1.0分的患者比例
顯著高于安慰劑治療組(57.7％奧馬珠單抗比40.6％安慰劑，p<0.0001)。
茁樂治療患者出現(xiàn)的哮喘加重率下降和生活質(zhì)量改善，與安慰劑相比，在鼻炎和哮喘癥
狀、肺功能方面也有統(tǒng)計學(xué)顯著改善。
為期28周的研究2306中，在419例重度過敏性哮喘(12-79歲)、肺功能降低(FEV1:
占預(yù)計值40-80％)和>1,000μgICS(二丙酸倍氯米松，或相當(dāng)量)+長效β2激動劑治療
對哮喘癥狀控制較差的患者中，證明了茁樂的有效性和安全性。入選患者有既往出現(xiàn)多次需
要全身糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重，或在過去一年高劑量吸入型糖皮質(zhì)激素和長效β2激動
劑持續(xù)治療時仍然因重度哮喘加重入院治療或急診治療。將皮下給予茁樂或安慰劑治療作
為>1,000μg(或相當(dāng)量)ICSXxX長效β2激動劑的附加療法。可口服糖皮質(zhì)激素(22％)、茶
堿(27％)和抗白三烯(35％)維持治療。治療期間，并未改變哮喘治療伴隨用藥。
主要終點(diǎn)是需要大量全身性糖皮質(zhì)激素治療的哮喘加重率。茁樂能使哮喘加重率降低
19％(p=0.153)。對茁樂進(jìn)行進(jìn)一步評估，表明重度哮喘加重(患者肺功能下降至低于60％
本人最佳值，需要全身糖皮質(zhì)激素治療)、哮喘有關(guān)急診訪視(包括入院治療、急診室和計
劃外醫(yī)生訪視)和醫(yī)生對治療效果、哮喘有關(guān)生活質(zhì)量(AQL)、哮喘癥狀和肺功能的總評
估改善均有統(tǒng)計學(xué)顯著性(p<0.05)。在上述五項研究中由主治醫(yī)生進(jìn)行醫(yī)生總體評估，作
為哮喘控制的寬泛指標(biāo)。醫(yī)生應(yīng)考慮呼氣峰流量(PEF)、日間和夜間癥狀、急救用藥、肺
活量測定和哮喘加重。所有五項研究顯示，與安慰劑治療患者相比，更多患者應(yīng)用茁樂治療
獲得顯著改善或哮喘完全控制。
兒童(6至<12歲)
奧馬珠單抗在6至<12歲中度至重度兒童哮喘患者中的安全性和療效是基于兩項隨機(jī)、
雙盲、安慰劑對照的多中心研究IA05、研究010和另外一項支持性研究B1301。
研究IA05是一項52周研究,在已使用吸入性糖皮質(zhì)激素(丙酸氟替卡松DPI≥200mcg/
日或等效劑量)伴或不伴其他哮喘控制藥物但仍未充分控制的628名6至<12歲中度至重度
哮喘兒童患者中評價奧馬珠單抗作為附加治療的安全性和療效。合格患者是指診斷為哮
喘>1年、對長年氣源性過敏原皮試結(jié)果呈陽性并在進(jìn)入研究之前一年內(nèi)有臨床癥狀(如日
間和/或夜間癥狀)和加重史的患者。在前24周治療期間，類固醇劑量相比基線保持不變。
隨后是28周的治療期，在此期間允許進(jìn)行吸入性糖皮質(zhì)激素調(diào)整。
主要療效變量是24周固定劑量類固醇治療階段的哮喘加重率。哮喘加重定義為研究者
在臨床上判斷的哮喘癥狀惡化，需要雙倍基線吸入性糖皮質(zhì)激素劑量治療至少3天，和/或
需要全身性(口服或靜脈滴注)糖皮質(zhì)激素急救治療至少3天。第24周時，奧馬珠單抗組
可降低哮喘加重率并具有顯著的統(tǒng)計學(xué)意義(0.45比0.64)，估計比率比為0.69(95％CI:
0.53,0.90)。
在整個52周雙盲治療期間，奧馬珠單抗組的哮喘加重率也明顯低于安慰劑組(0.78比
1.36;比率比:0.57;95％CI:0.45,0.72)。與安慰劑治療組相比，奧馬珠單抗組的其他療
效變量無顯著差異，如夜間癥狀評分、B-受體激動劑使用和呼氣流量檢測(FEV).
在使用高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素(相當(dāng)于≥500μg/天的氟替卡松)XxX長效β受體激動劑
治療患者的預(yù)先設(shè)定亞組(n=235)中，奧馬珠單抗組中有臨床意義的哮喘加重率顯著低于
安慰劑組并具有統(tǒng)計學(xué)意義。24周時，奧馬珠單抗組患者相對安慰劑患者的哮喘加重率下
降34％(比率比0.66，p=0.047)。第二階段雙盲研究28周治療期中，奧馬珠單抗組患者
相對安慰劑患者的哮喘加重率下降63％(比率比0.37，p<0.001)。
在整個52周雙盲治療期(包括24周類固醇激素固定期和28周類固醇激素調(diào)整期)中，奧
馬珠單抗組的哮喘加重率下降50％(比率比0.50，p<0.001)。
52周治療期結(jié)束時，奧馬珠單抗組B受體激動劑急救藥物的使用次數(shù)明顯低于安慰劑治
療組，盡管兩治療組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義。關(guān)于52周雙盲治療期結(jié)束時的治療效果總體評估，在接受高劑量吸入性糖皮質(zhì)激素XxX長效B受體激動劑治療的重度患者亞組中表明，與安慰劑組相比，奧馬珠單抗組中療效為“極好”的患者比例較高，而療效為“中度”或“較差”的患者比例較低，治療組間的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性意義(p<0.001)，但奧馬珠單抗和安慰劑治療組間的患者主觀生活質(zhì)量評分無顯著性差異。
研究010是一項28周、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究，主要在使用吸入性糖皮質(zhì)激素
(二丙酸倍氯米松168-420mcg/日)已完全控制的334名中度至重度哮喘兒童患者中評價安
全性，其中298名患者為6至<12歲。研究包括16周類固醇治療期，隨后為12周類固醇減
量期。在16周固定劑量類固醇治療期(0.18比0.32;比率比:0.58;95％CI:0.35,0.96)
和28周治療期(0.38vs.0.76;比率比0.50;95％CI:0.36,0.71)顯示，奧馬珠單抗組發(fā)生
哮喘加重的事件均低于安慰劑治療組。
在一項非對照、開放性研究B1301中，有38名重度持續(xù)性過敏性哮喘的日本兒童患者
(6-15歲)[使用吸入性糖皮質(zhì)激素(>200μg/日丙酸氟替卡松或等效劑量)加上兩種或以上
其他哮喘控制藥物治療仍不能完全控制癥狀的]應(yīng)用奧馬珠單抗(持續(xù)24周)作為附加治療。
治療24周時，血清游離IgE水平(ng/ml)的幾何均值(95％CI)為15.551(13.844,17.469)。H
所有患者游離IgE水平的幾何均值抑制在目標(biāo)水平25ng/ml以下。治療期間(24周)哮喘
加重率(哮喘加重定義為需要加倍劑量維持吸入性糖皮質(zhì)激素治療至少3天和/或應(yīng)用全身
性糖皮質(zhì)激素治療)為每患者年0.92，而基線時每患者年2.99(導(dǎo)入期前1年XxX導(dǎo)入期)。
【茁樂藥理毒理】
藥理作用
奧馬珠單抗可抑制IgE與肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞表面高親和力的IgE受體(FCeRI)的
結(jié)合。與表達(dá)FCeRI的細(xì)胞表面結(jié)合的IgE減少，可限制過敏反應(yīng)介質(zhì)的釋放。使用奧馬珠
單抗治療可降低過敏患者體內(nèi)嗜堿性粒細(xì)胞表面FCeRI受體的數(shù)量。
毒理研究
重復(fù)給藥毒性
成年及幼齡食蟹猴重復(fù)給予奧馬珠單抗250mg/kg(至少為臨床推薦劑量的14倍)時，
可引起劑量相關(guān)和年齡相關(guān)的血小板降低，幼齡動物更為敏感。導(dǎo)致成年食蟹猴血小板從基
線降低50％的血清藥物濃度約為預(yù)期最大臨床血清藥物濃度的4~20倍。食蟹猴注射部位可見急性出血和炎癥反應(yīng)。
生殖毒性
食蟹猴皮下注射奧馬珠單抗75mg/kg/周(以mg/kg計相當(dāng)于人體最大推薦劑量的10倍
時，未見對雄性和雌性食蟹猴生育力和生殖能力的明顯影響。在食蟹猴胚胎器官形成期，母
體皮下注射奧馬珠單抗75mg/kg/周(以mg/kg計相當(dāng)于人體最大推薦劑量的10倍)時，未見
明顯母體毒性、胚胎毒性或致畸性。食蟹猴妊娠晚期、分娩及哺乳期間給予奧馬珠單抗，未
引起對胚胎和新生幼仔生長的不良反應(yīng)。哺乳期28天食蟹猴新生幼仔的血清奧馬珠單抗水平為母體血清水平的11~94％，乳汁中奧馬珠單抗水平為母體血清濃度的0.15％。
致癌性尚未在動物中開展奧馬珠單抗的致癌性試驗(yàn)。
【茁樂藥代動力學(xué)】
在成人和青少年過敏性哮喘患者中研究了茁樂的藥代動力學(xué)。
吸收
皮下給藥后，茁樂吸收的平均絕對生物利用度為62％。成人和青少年哮喘患者接受單次
皮下注射茁樂治療后，其吸收緩慢，平均在給藥后7至8天達(dá)到血清峰濃度。劑量大于0.5
mg/kg時，茁樂的藥代動力學(xué)呈線性。在哮喘患者中，茁樂多次給藥后，穩(wěn)態(tài)時藥-時曲線下面積(0-14天)是首次給藥后的6倍。
體外研究中，茁樂與IgE結(jié)合形成一定大小的復(fù)合物。在體外和體內(nèi)研究中未觀察到復(fù)
合物沉淀和分子量大于一百萬道爾頓的復(fù)合物。哮喘患者接受皮下注射給藥后的表觀分布容
積為78±32ml/kg。
消除
茁樂消除包括IgG清除過程以及通過與靶向配體IgE特異性結(jié)合和形成復(fù)合物進(jìn)行清除。
IgG的肝臟消除包括在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)和內(nèi)皮細(xì)胞降解。也可通過膽汁排出完整IgG。哮喘患藥者中，茁樂血清消除半衰期平均為26天，表觀清除率平均為2.4±1.1ml/kg/天。體重加倍，表觀清除率近似加倍。
患者人群特征
哮喘患者
分析茁樂的群體藥代動力學(xué)以評價人口學(xué)特征的影響。上述有限數(shù)據(jù)的分析提示，哮喘
患者中對年齡(6-76歲)、人種/種族、性別或體重指數(shù)不需進(jìn)行劑量調(diào)整(參見[用法用
量]).
腎功能損害與肝功能損害
尚無肝腎功能損害患者的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)數(shù)據(jù)(參見[用法用量]和[注意事項])。
【茁樂貯藏】
在2-8℃條件下冷藏保存。
不得冷凍。
茁樂須保存在原始外包裝中以避光。
茁樂必須存放在兒童不可觸及的地方。
【茁樂包裝】
奧馬珠單抗注射液(1.0ml:150mg)包裝于由1ml帶有不銹鋼針頭的1型玻璃注射器針
筒，橡膠活塞，丁苯橡膠剛性針帽組裝的預(yù)灌封注射器中，并配有被動安全裝置。
包裝規(guī)格:每盒1支
【茁樂有效期】
18個月。
【茁樂執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)】
JS20220026
【茁樂藥品批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字SJ20220016
【茁樂上市許可持有人】
名稱:NovartisEuropharmLimited
注冊地址:VistaBuilding,ElmPark.MerrionRoad,Dublin4,Ireland
【茁樂生產(chǎn)企業(yè)】
制劑企業(yè)名稱:VetterPharma-FertigungGmbH&Co.KG
生產(chǎn)地址:Eisenbahnstrasse2-4.D-88085Langenargen.
原生產(chǎn)企業(yè)名稱:NovartisPharmaS.A.S.
生產(chǎn)地址：CentredeBiotechnologie,8ruede1’Industrie,68330
Huningue,Franoe
【茁樂境內(nèi)聯(lián)系人】
名稱:北京諾華制藥有限公司
注冊地址:北京市昌平區(qū)永安路31號
郵政編碼:102200
傳真:01065057099
聯(lián)系方式:8008101555(僅供座機(jī)撥打)
4006213132
網(wǎng)址:www.novartis.com.cn