吉非替尼研究進(jìn)展綜述

    肺癌已是全球最常見的癌癥之一，每年全球有120萬新增病例，每年因肺癌而死亡者高達(dá)105萬人。2005年美國癌癥發(fā)病與死亡率統(tǒng)計，肺癌的發(fā)病人數(shù)為17_3萬人，位于前列腺癌、乳腺癌之后居第三位，但肺癌死亡人數(shù)16．4萬人，甚至超過了結(jié)腸癌、乳腺癌、前列腺癌及胰腺癌死亡人數(shù)之和，肺癌在美國已成為第一殺手。我國的肺癌發(fā)病率和死亡率一直呈上升趨勢，每年新增肺癌病例70多萬人，每年因之死亡人數(shù)達(dá)6O萬人，從2000年起肺癌死亡人數(shù)已躍居第一位。肺癌在我國已成為常見病、多發(fā)病，具有年輕化、女性化、復(fù)雜化等特點(diǎn)。 

    吉非替尼特定靶向東方人群 

    吉非替尼是肺癌靶向治療中最受矚目的藥物之一， 是一種高選擇性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑fTKI)。它是信號傳導(dǎo)阻斷劑的一種，在EGFR—TK的ATP結(jié)合部位與ATP有競爭作用，通過抑制TK自身磷酸化抑制TK活性而發(fā)揮靶向抗癌的作用。它的成功上市賦予實體瘤中分子靶向性治療藥物以新的形象，它在NSCLC中顯示的臨床療效，是以腫瘤分子生物學(xué)進(jìn)步為基礎(chǔ)進(jìn)行藥物設(shè)計，并在臨床取得明顯效果的最初實例，其意義十分深遠(yuǎn)。 

    吉非替尼AstraZeneea公司研發(fā)的全世界第一個用于晚期NSCLC的EGFR—TKI，2002年7月在日本首次上市，2003年5月獲FDA批準(zhǔn)在美國上市，2005年2月經(jīng)SFDA批準(zhǔn)在中國上市。 

    適應(yīng)證：本品2003年被美國FDA批準(zhǔn)作為晚期NSCLC三線治療藥物，治療既往接受過化療或不適于化療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。根據(jù)最新版美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南，晚期非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案已包括多西他賽、培美曲塞及厄洛替尼和吉非替尼(易瑞沙)。(<2007年中國版NSCLC臨床實踐指南》推薦吉非替尼用于NSCLC二、三線治療。近期完成的一項全球大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、開放標(biāo)簽的Ⅲ期臨床試驗一INTEREST研究結(jié)果顯示，吉非替尼對晚期NSCLC患者的療效與二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案原首選藥物多西他賽相似，但耐受性更
好，提示吉非替尼可成為晚期NSCLC二線治療首選。 

    在另一項隨機(jī)開放的Ⅲ期臨床研究(IPASS)中，亞洲1217例ⅢB／Ⅳ期NSCLC患者隨機(jī)接受吉非替尼(609例)或卡鉑+紫杉醇(cP)方案(608例1一線治療。經(jīng)22個月隨訪發(fā)現(xiàn)，吉非替尼組患者無進(jìn)展生存(PFS)顯著優(yōu)于cP組風(fēng)險比為0．741，P<0．0001]。另外，吉非替尼組客觀有效率(ORR)顯著高于CP組(43．0％對32．2％，P=0．00011，耐受性較好，生活質(zhì)量顯著提高。吉非替尼在晚期NSCLC一線、維持及二線治療中的作用和價值越發(fā)凸顯。本品是一種EGFR—TKI。EGFR是具有胞內(nèi)酪氨酸激酶區(qū)的細(xì)胞表面受體，其酪氨酸激酶一經(jīng)激活又發(fā)生自磷酸化作用，啟動調(diào)節(jié)細(xì)胞增生的信號。大多數(shù)非小細(xì)胞肺癌都表達(dá)或過度表達(dá)EGFR。本品主要使腫瘤細(xì)胞阻滯于G1期，使其增殖能力降低，對EGFR—TK的IC卯為0．027u•moFL。 

    吉非替尼口服后吸收緩慢。單劑250mg用藥后4小時血藥濃度達(dá)峰值，消除半衰期為45分鐘；連續(xù)14天反復(fù)給藥，在用藥后第7—10天，血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)。
本品在體內(nèi)與血漿蛋白的結(jié)合率為90％，同時也有少量與血清白蛋白及僅1一酸陛糖蛋白結(jié)合。靜脈內(nèi)連續(xù)用藥時的體內(nèi)穩(wěn)態(tài)分布容積為1400L。 

    吉非替尼的代謝產(chǎn)物包括O一去甲基化物、O，N一去烷基化物、氧化氟化物等，但主要代謝產(chǎn)物為0一去甲基化物．。本品的代謝主要與CYP3A4有關(guān)。本品及代謝產(chǎn)物主要經(jīng)糞便排出體外，尿液中排泄是低于用藥量的4％。不良反應(yīng)： 本品皮疹(62．7％1、腹瀉f49．0％)、瘙癢(49．0％)和皮膚干燥(33．3％)等。偶發(fā)的嚴(yán)重不良反應(yīng)還包括急性肺損傷及問質(zhì)性肺炎、嚴(yán)重腹瀉f1％～10％1、中毒性表皮壞死松解癥以及肺功能受損f1％～l0％)。

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