從咳嗽機制看慢性咳嗽診治新策略

　　7月18日，“美勵中國榮耀世界”中日英國際咳嗽高峰論壇在廣州隆重舉行，來自世界各地的專家針對本次大會的熱點話題--空氣污染與慢性咳嗽、感染后咳嗽（PIC）的機制與診治進展進行了討論。

　　空氣污染可能直接引起慢性咳嗽

　　鐘南山院士指出，空氣污染與咳嗽具有密切關系。國外一項流行病學研究結果顯示，空氣中NO2或NO濃度每增加1個四分位間距，咳嗽患病風險即增加10%--60%。國內一項對4個城市的流行病學研究結果顯示，可吸入顆粒物（PM10）或總懸浮顆粒物（TSP）濃度每增加1個四分位間距，持續性咳嗽、咳痰的患病率風險均顯著增高。

　　空氣污染可能通過兩種不同的機制引起咳嗽。一方面，空氣污染物可使氣道出現炎癥反應，引起并加重慢性阻塞性肺疾病（COPD）、哮喘、肺炎和肺癌等疾病，這些疾病的癥狀均包括咳嗽。另一方面，空氣污染物可能直接作用于氣道咳嗽受體，使咳嗽敏感性提高而導致咳嗽。

　　瞬時受體電位相關通路在咳嗽高敏感性中發揮了重要作用，其中瞬時受體電位香草酸亞型1（TRPV1）和瞬時受體電位錨蛋白1（TRPA1）為主要的氣道咳嗽受體。

　　一項空氣污染物構建的咳嗽高敏感模型研究結果顯示，與對照組相比，TRPA1受體拮抗劑組能夠顯著抑制機動車尾氣誘導的咳嗽次數（P＜0.01），并顯著延長咳嗽潛伏期（P＜0.05）。該研究表明，機動車尾氣能夠誘導豚鼠產生咳嗽高敏感性，這與空氣污染物激活氣道TRPA1有關。

　　難治性咳嗽診治新思路

　　英國倫敦帝國理工學院Kian Fan Chung教授指出，盡管根據咳嗽相關指南開展規范化治療極大提高了慢性咳嗽診治水平，但仍有7%--40%的患者無法確定病因，且咳嗽癥狀持續存在，這樣的咳嗽又稱為難治性咳嗽。慢性咳嗽高敏感綜合征（CCHS）這一概念為難治性咳嗽的診治提供了新思路。

　　CCHS為一種臨床綜合征，表現為因低水平熱暴露、機械暴露或化學暴露而觸發的難治性咳嗽。其作用機制為：病毒感染、空氣污染等因素引起氣道炎癥反應，導致氣道內的神經末梢損傷，同時使中樞神經興奮性增高，最終造成慢性咳嗽高敏感性。

　　研究還發現，CCHS與神經性疼痛存在相似的中樞神經興奮性特征，因此使用加巴噴丁治療可部分改善難治性咳嗽患者的癥狀并提高其生活質量。此外，ATP門控P2X3通道拮抗劑等新型神經性抗咳嗽藥正在研發中，有望提高難治性咳嗽的診治水平。

　　真菌相關慢性咳嗽（FACC）診治策略

　　日本金澤醫院小川晴彥教授指出，真菌相關慢性咳嗽（FACC）被定義為一種與誘導痰中發現的擔子菌門真菌有關的慢性咳嗽。對FACC的識別有助于將抗真菌藥作為咳嗽治療的新措施。在擔子菌門真菌中，煙管菌可導致FACC患者過敏并引起咳嗽癥狀惡化。

　　喉黏液感（SMIT）有利于預測慢性咳嗽患者氣道中是否存在真菌定植。針對難治性咳嗽患者，應評估與咳嗽相關的SMIT，并與咳嗽一起治療。措施包括：①評估因真菌定植而引起的嗜酸細胞性氣道炎癥是否使FACC患者的咳嗽敏感性增高；②使用分子生物學技術鑒定擔子菌門真菌，并根據是否存在煙管菌制定不同的FACC治療策略。

　　PIC：從定義到機制，從診斷到治療

　　日本金澤醫院賴克方教授指出，PIC是亞急性咳嗽的常見病因之一，其定義為感冒急性期癥狀消失后，咳嗽仍遷延不愈達3周以上。PIC的流行病學調查結果顯示，上呼吸道感染患者的PIC發生率為11%--25%，在流行季節可高達25%--50%。PIC的病原學研究結果顯示，對于兒童患者，非典型病原體引起PIC的比例較高，如支原體感染引起咳嗽超過3周的發生率為57%，衣原體為28%；對于成人患者，支原體引起遷延性咳嗽的比例為5.5%，與百日咳相關的PIC發生率約為4.1%--32%。

　　 PIC的發病機制涉及多個環節，包括神經源性氣道炎癥、氣道上皮細胞損傷、一過性氣道高反應性和咳嗽敏感性增高等，其中咳嗽敏感性增高是一個重要機制，該機制與氣道黏膜瞬時受體電位（TRP）有關。一項研究結果顯示，與正常組相比，PIC組患者的咳嗽敏感性閾值顯著降低，提示咳嗽敏感性增高。

　　PIC診斷目前缺乏客觀標準，確診需通過診斷程序排除嗜酸細胞性支氣管炎、咳嗽變異性哮喘等其他常見病因。PIC治療尚無特異性治療方法，需針對上皮細胞脫落、氣道黏膜充血、炎癥細胞浸潤、神經末梢暴露等環節進行綜合治療。在PIC的經驗性治療中，目前復方甲氧那明膠囊已獲得廣泛的臨床應用。

　　專家訪談

　　話題1空氣污染與慢性咳嗽

　　鐘南山院士：盡管尚無證據表明空氣污染可直接導致COPD或哮喘，但研究證明空氣污染可使COPD和哮喘急性加重發生率增高，并使肺癌患病率在近年來大幅上升。此外，空氣污染還可加重微生物傳染性疾病，這些疾病往往本身就伴有咳嗽癥狀。當前的探索正試圖揭示空氣污染通過刺激咳嗽受體、增加其興奮性并提高咳嗽敏感性，從而直接引起咳嗽。這一機制對兒童和成人咳嗽的影響將更加嚴重，研究表明，隨著空氣污染物濃度的升高，兒童罹患持續咳嗽和咳痰的風險均顯著增加，成人咳痰量也顯著增加。

　　話題2PIC的機制與診治進展

　　賴克方教授：PIC的病程多在3--8周之間，是亞急性咳嗽最常見的病因，確定PIC的前提是病原體在患者體內已被清除。從病理機制看，PIC的炎癥屬非特異性氣道炎癥，而不是感染性炎癥，也不是變應性氣道炎癥。此外，PIC患者的咳嗽敏感性增高，這可能與神經源性炎癥、上皮細胞損傷、神經咳嗽受體功能表達增加均有關。從臨床治療看，目前PIC治療以第一代抗組胺藥加中樞性鎮咳藥或周圍性鎮咳藥為主，該方案可緩解很多患者的咳嗽癥狀，但對頑固性咳嗽患者的效果不佳。目前國外正在研究神經肽受體拮抗劑和離子通道拮抗劑等新型抗咳嗽藥。我國在咳嗽中藥方面也有一些方藥，但尚需根據現代循證醫學方法找到對PIC有確切療效的組分或組方。

　　話題3展望中日英國際咳嗽高峰論壇

　　鐘南山院士：回顧論壇取得的進步，首先表現為學術水平不斷提高。過去慢性咳嗽常被作為支氣管炎加以治療，因而療效不佳。通過參加論壇，醫生對慢性咳嗽的病因更加清楚，治療針對性更強，療效不斷提高。其次，論壇的規模不斷擴大，4年前僅為單一會場，今年通過網絡在全國設置了37個分會場，吸引了更多醫生參加，這有助于更快地將新知識、新方法推廣到基層，使更多患者受益。將來，論壇可考慮采用問題討論模式，吸引參會者從不同角度針對熱點問題進行更加深入地探討和交流。（來源：醫脈通）

TAG：從咳嗽機制看慢性咳嗽診治新策略 慢性咳嗽 機制 診治