活菌制劑治療感染性腹瀉的異議及益生元的展望

　　急性感染性腹瀉治療主要包括補液和快速補充營養(yǎng)。既往認為同時給予腸道正常菌群治療急性腹瀉以期縮短病程，減輕癥狀。但近年來從活菌制劑的藥動學(xué)，藥效學(xué)和隨機應(yīng)用安慰劑對照的臨床試驗研究來看，用活菌制劑進行額外的干預(yù)治療是不必要的，因此對活菌制劑在感染性腹瀉的應(yīng)用價值提出了質(zhì)疑，并提出益生元的概念，且認為活菌制劑與益生元制成合劑可以是其發(fā)展方向。本文就此做如下綜述。

　　1 活菌制劑的藥效學(xué)

　　1.1 活菌制劑在人體內(nèi)的作用機制

　　1.1.1 通過生物拮抗起作用 生物拮抗是結(jié)腸內(nèi)正常菌群通過不同菌株間復(fù)雜的相互作用完成防御病原體的一種能力。當(dāng)腸道正常菌群遭到破壞時，尋求活菌制劑可用來抑制病原體的增殖。活菌制劑如干酪乳桿菌GG株在體外能抑制革蘭陽性及陰性菌的生長，并且產(chǎn)生過氧化氫，具有殺菌作用;嗜酸乳桿菌LA1株和干酪乳桿菌GG株在動物模型中有這樣的作用，但是，還不清楚在人體內(nèi)是否有效 ［1］ ，體外試驗可見含有嗜熱鏈球菌和保加利亞乳桿菌的酸奶酪可以在2h內(nèi)殺滅艱難桿菌，但給患有艱難桿菌結(jié)腸炎的倉鼠攝入大量這種酸奶酪卻不能阻止它死亡。以上的結(jié)果說明到目前尚沒有發(fā)現(xiàn)單一的或多元組合的細菌能產(chǎn)生與腸道正常菌群相似的生物拮抗作用 ［1］ 。

　　1.1.2 通過競爭粘著點起作用 活菌制劑與細菌病原體競爭粘著點來抑制病原體的生長 ［1］ 。一些嗜酸乳桿菌株如LA1，在體外能競爭腸細胞樣細胞的粘著點，抑制致病菌如大腸埃希桿菌、鼠傷寒沙門氏菌的入侵。但是實際上應(yīng)用活菌制劑治療急性胃腸炎前，大腸埃希氏菌已進入體內(nèi)，與非特異性應(yīng)點結(jié)合，所以投以乳桿菌后的防衛(wèi)功能會大大降低。況且在體外，嗜酸乳桿菌須是致病菌的10倍量才能達到防衛(wèi)作用，但在體內(nèi)，欲達到保護效果所需的這種濃度是不可能的 ［2］ 。，以上表明活乳酸桿菌不能改變成人產(chǎn)毒性大腸桿菌所致腹瀉的癥狀和病程，活嗜酸乳桿菌也沒有防止旅行者腹瀉的作用。所以通過競爭粘著點達到的防衛(wèi)作用是有限的。

　　1.1.3 通過競爭單糖起作用 有些腸道菌的生長依靠單糖。在體內(nèi)增加單糖的消耗則抑制其生長，增加單糖供給則刺激其生長。遺憾的是關(guān)于活菌制劑在營養(yǎng)競爭中所起的作用了解很少。

　　1.2 活菌制劑應(yīng)具備的條件 活菌制劑應(yīng)能存活于全胃腸道（包括存于糞便中），并且在同時應(yīng)用抗生素，或接觸胃液和胰液后活菌仍能生存。大多數(shù)乳酸桿菌會被胃酸和膽汁滅活，只有1.5%被攝取的乳酸桿菌和37.5%的雙歧桿菌能到達回腸 ［1］ 。另外，活菌制劑還應(yīng)具備的重要特點是其天然的耐藥性不會被轉(zhuǎn)移到宿主的正常菌群或病原體上，并且不從一些共生的或致病的微生物中獲得耐藥性。1.3 幾種活菌制劑的臨床試驗結(jié)果 給輪狀病毒腹瀉患兒予干酪乳桿菌GG株制劑，可使恢復(fù)期患兒分泌的輪狀病毒特異性IgA增多 ［3］ 。這種免疫力的提高，可以防止感染，但沒有影響急性期的癥狀和病程，對于節(jié)段性回腸炎患者，該菌株也有提高免疫性IgA，啟動免疫屏障的作用 ［4］ 。有人用不同型的乳酸桿菌制劑進行雙盲對照試驗，首先預(yù)防性攝入嗜酸乳桿菌和保加利亞乳酸桿菌聯(lián)合制劑，36h后投入產(chǎn)毒性大腸桿菌，結(jié)果對腹瀉的癥狀和病程沒有改變 ［5］ ，對于防治旅行者腹瀉，抗生素相關(guān)性腹瀉，腸營養(yǎng)性腹瀉，聯(lián)合制劑也沒有作用 ［5］ 。所有試驗均證明，嗜酸乳桿菌組和安慰劑組差異無顯著性。有人試驗證明 ［6］ ，對防治旅行者腹瀉，干酪乳桿菌GG株組和安慰劑組差異無顯著性。對兒童輪狀病毒腹瀉，干酪乳桿菌GG株有一定作用。對于經(jīng)腸道喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒，雖然干酪乳桿菌GG株已移生腸道，卻沒有臨床作用。酵母乳酸桿菌（LKD株）屬于結(jié)腸正常菌群，能抗酸，粘著于腸細胞。對旅行者腹瀉沒有防治作用，有此菌過度生長的結(jié)腸炎病人，其癥狀評分及大便次數(shù)無改變 ［7］ 。在牛奶中加入嗜酸乳桿菌并不能促進乳糖的吸收，乳酸酶缺乏者對添加嗜酸乳桿菌的奶和一般的奶吸收程度相同，乳酸酶缺乏患者攝入乳酸桿菌后結(jié)腸菌群增多，但對乳糖吸收沒有作用 ［8］ 。糞腸球菌對抗生素相關(guān)性腹瀉有防治作用，對霍亂弧菌和致病性大腸桿菌腹瀉患者的病程和癥狀無改變，可能的解釋是糞鏈球菌不能抑制病原體在胃腸道內(nèi)生長 ［7］ 。

　　2 藥用活菌制劑的缺點

　　2.1 擾亂腸道菌群比例 攝入的革蘭陰性菌如乳酸桿菌、雙歧桿菌比革蘭陽性菌生長快，可能會干擾腸道的革蘭陽性和陰性菌間正常的比例，失去平衡的細菌產(chǎn)生的碳水化合物D-乳汁酸 ［9］ ，會造成代謝性酸中毒。

　　2.2 傳遞耐藥性 如果活菌制劑能與抗生素同時應(yīng)用，則活菌制劑一定要具有耐藥性，而這種耐藥性的遺傳物質(zhì)若從活菌制劑轉(zhuǎn)移到人體共生菌或病原菌，將造成災(zāi)難性結(jié)果。研究發(fā)現(xiàn)酵母腸球菌有耐多種抗生素（包括萬古霉素）的質(zhì)粒 ［1］ 。1994年醫(yī)院曾流行耐萬古霉素菌感染，所以一種含有腸球菌SF68的活菌制劑在比利時市場被取消。有 人提出耐萬古霉素腸球菌增多與人或動物服用活菌制劑有關(guān) ［10］ ，腸球菌原不耐萬古霉素，而乳酸桿菌是耐萬古霉素的，雖然聯(lián)合制劑中并未找到耐萬古霉素腸球菌，但在體內(nèi)耐酸菌的出現(xiàn)提示了活菌制劑可誘導(dǎo)耐藥菌產(chǎn)生的可能。何況腸球菌是具有潛在致病力的共生生物。故在大規(guī)模應(yīng)用活菌制劑前，應(yīng)徹底調(diào)查其耐藥性問題和遠期效果。用活菌制劑防治抗生素相關(guān)性腹瀉時，亦應(yīng)權(quán)衡其利弊。另外，用活菌制劑防治腹瀉的并發(fā)癥之一是能誘導(dǎo)厭氧菌產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。四株枯草桿菌聯(lián)合體能誘導(dǎo)頭孢菌素和大環(huán)內(nèi)酯類的耐藥性。枯草桿菌突變型能抗疊氮化合物 ［11］ 。從蠟樣芽胞桿菌分離出的質(zhì)粒能被轉(zhuǎn)移到枯草菌并被保留。大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素、鏈霉素的耐藥性在艱難桿菌和枯草菌間轉(zhuǎn)移，遺憾的是沒有找到質(zhì)粒DNA ［12］ 。

　　2.3 存在致病的可能 曾有報道乳酸桿菌可以引起心內(nèi)膜炎、胸膜炎、肺炎和膿毒血癥。活菌制劑致病性雖然很小但不能忽視 ［13］ ，在一定條件下可變成病原菌，如耐萬古霉素酵母腸球菌曾在住院的腫瘤病人間造成流行，并因缺乏治療方法造成了73%的病死率。另有報道每20例腫瘤患者中有4例患枯草桿菌菌血癥，其他嚴重疾病患者也有類似情況發(fā)生 ［14］ ，沒有證據(jù)說明枯草桿菌制劑有益，故必須限制使用。另外，鏈球菌和乳酸桿菌細胞膜能引起關(guān)節(jié)炎。動物試驗表明某些革蘭陰性桿菌包括雙歧桿菌、干酪乳桿菌GG株和嗜酸乳桿菌可使小鼠原有的關(guān)節(jié)炎惡化。據(jù)推測其機制是由烯糖肽（一種革蘭陰性菌細胞膜的基本成分）所誘導(dǎo)的免疫病理過程。有人在沙門氏菌屬感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎患者關(guān)節(jié)中，檢測出了沙門氏菌屬SPP脂多糖 ［15］ ，這一發(fā)現(xiàn)限制了革蘭陰性菌制劑在某些細菌性腹瀉（如沙門氏菌屬感染的腹瀉）時的應(yīng)用。 3 益生元的出現(xiàn)及展望雙歧桿菌和（或）乳酸桿菌等的活菌制劑曾被廣泛的應(yīng)用，但存在被宿主的消化酶滅活及被排除體外的缺點，所以口服活菌僅能一過性改變腸菌的組成，且存在傳遞耐藥性，擾亂腸道菌群比例，可能致病等問題。于是有人提出益生素及益生元的概念。益生素是不能被宿主上消化道消化吸收，能夠選擇性地促進某一種（或幾種）對宿主有益的腸道原生菌生長繁殖，從而是對宿主健康有利的食物成分。許多碳水化合物，如植物胞壁多糖、果膠、樹膠等，因不能被宿主上消化道的各種酶消化，故可進入結(jié)腸，稱之為結(jié)腸食物 ［16］ ，但由于可被多種細菌利用，因而不是益生元。益生元不僅是結(jié)腸食物，而且必須具有一定的選擇性，亦即只能選擇性的被一種（或幾種）對宿主有益的腸道細菌利用，促進其生長繁殖，有利宿主健康。現(xiàn)在研究較多的且能被大多數(shù)人接受的益生元是果糖寡聚體，它是由糖單位聚合而成的，所含糖單位的數(shù)稱為聚合度（DP），當(dāng)DP<9時稱寡果糖，當(dāng)9<DP<60時稱菌粉。糖單位由兩個蔗糖分子和一個果糖基經(jīng)β2-1糖苷鍵連結(jié)而成，哺乳動物的消化酶不能裂解該化學(xué)鍵，所以果糖寡聚體不能被宿主的上消化道消化吸收 ［17］ 。進入結(jié)腸后，果糖寡聚體選擇性的被大多數(shù)雙歧桿菌利用，刺激其生長繁殖，機制可能與雙歧桿菌產(chǎn)生的β-呋喃果糖苷酶有關(guān)。益生元劑是益生元和活菌制劑制成合劑。一方面它能促進食入活菌的存活和定植，另一方面促進消化道內(nèi)原生有益菌的生長繁殖和代謝，而且不再作為藥物，而作為兒童食物的添加劑，加入兒童日常食物中，增進兒童健康，因此益生元劑的出現(xiàn)及近年來的進展，為人們探索另一種途徑提供了可能。（參考來源：活菌制劑治療感染性腹瀉的異議及益生元的展望，徐 莉，中華醫(yī)藥雜志2005年第5卷第3期）

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