奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的研究進(jìn)展

　　【摘要】鼻咽癌的誘導(dǎo)化療和同期放化療一直是臨床研究的熱點(diǎn)。以順鉑為代表的鉑類藥物在提高鼻咽癌治療療效的同時(shí)也帶來(lái)了很大的不良反應(yīng)，新型鉑類奈達(dá)鉑的出現(xiàn)在保證療效的同時(shí)降低了化療的不良反應(yīng)。

　　鼻咽癌是我國(guó)常見(jiàn)的頭頸部惡性腫瘤之一，其惡性程度高、生長(zhǎng)快、對(duì)射線敏感，放射治療是鼻咽癌最主要的治療手段。但由于鼻咽癌易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，除公認(rèn)的局部放射治療外，配合化療的綜合治療可以改善鼻咽癌患者的治療效果。目前，以順鉑為代表的鉑類藥物用藥療效優(yōu)于非鉑類藥物。順鉑作為鉑類抗癌藥物之一，隨著臨床上廣泛使用，療效得到肯定的同時(shí)，其耐藥性及不良反應(yīng)也顯得日益突出，所以有必要尋找更多新的鉑類藥物供臨床選用。

　　1 奈達(dá)鉑的抗癌機(jī)制及特點(diǎn)
　　奈達(dá)鉑是日本研發(fā)的新型第二代有機(jī)鉑類抗腫瘤藥，已于1995年在日本獲準(zhǔn)上市。奈達(dá)鉑的抗癌作用機(jī)制為藥物進(jìn)入細(xì)胞后，甘醇酸脂基上的醇性氧與鉑之間的鍵斷裂，水與鉑結(jié)合，導(dǎo)致離子型物質(zhì)（活性物質(zhì)或水合物）的形成。然后，斷裂的甘醇酸脂基變得不穩(wěn)定并被釋放，產(chǎn)生多種離子型物質(zhì)，與DNA結(jié)合而阻礙DNA復(fù)制，而發(fā)揮其抗腫瘤效果。已證實(shí)奈達(dá)鉑結(jié)合的堿基位點(diǎn)與順鉑相近，其水溶性比順鉑高10倍，與順鉑之問(wèn)無(wú)交叉耐藥，并且胃腸道反應(yīng)和腎毒性均明顯低于順鉑。臨床上主要用于治療頭頸部癌、小細(xì)胞肺癌、非小細(xì)胞肺癌、食管癌、膀胱癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、子宮頸癌等。具有抗癌譜較廣、治療指數(shù)較高、腎毒性和胃腸道不良反應(yīng)較低、與其他化療藥有協(xié)同作用、使用方便、不需水化等特點(diǎn)。

　　2 奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的近期療效
　　一般說(shuō)來(lái)，鼻咽癌的化療包括誘導(dǎo)化療，周期放化療以及輔助化療。目前放療后輔助化療，在鼻咽癌綜合治療中的作用尚未有定論，而且具體方案和劑量的選擇，與放療后的間隙時(shí)問(wèn)仍沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)。

　　2.1 誘導(dǎo)化療中的近期療效
　　誘導(dǎo)化療的優(yōu)點(diǎn)在于由于還未進(jìn)行放療，因此無(wú)纖維化問(wèn)題，腫瘤血供較好，因而有利于藥物在腫瘤區(qū)域的分布及作用的發(fā)揮；此時(shí)，患者往往身體狀況較好，也易于耐受強(qiáng)烈化療。有研究結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療可提高晚期鼻咽癌的5年無(wú)瘤生存率及疾病相關(guān)生存率。已有的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，誘導(dǎo)化療聯(lián)合同期放化療可使局部晚期鼻咽癌患者的生存獲益。曹卡加等在奈達(dá)鉑和順鉑誘導(dǎo)化療治療鼻咽癌研究中，從鼻咽原發(fā)灶有效率、頸部淋巴轉(zhuǎn)移灶有效率等方面逐一進(jìn)行了評(píng)價(jià)，奈達(dá)鉑組和順鉑組患者均完成2個(gè)療程的誘導(dǎo)化療，所有患者均可進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。奈達(dá)鉑組和順鉑組各50例患者中，腫瘤全消各3例，奈達(dá)鉑組和順鉑組的有效率分別為86%和84%，兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。奈達(dá)鉑組原發(fā)腫瘤全消4例，順鉑組5例，兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。奈達(dá)鉑組頸部轉(zhuǎn)移灶全消9例，順鉑組7例，兩組有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此試驗(yàn)結(jié)果顯示，奈達(dá)鉑和順鉑誘導(dǎo)化療治療鼻咽癌的近期有效率相似。很多試驗(yàn)也得出了類似的結(jié)果，證實(shí)了奈達(dá)鉑誘導(dǎo)化療治療鼻咽癌的近期有效率與順鉑相近。

　　2.2 同期放化療中的近期療效
　　同步放化療已成為局部晚期鼻咽癌的標(biāo)準(zhǔn)治療模式，其理論基礎(chǔ)是，化療藥物的細(xì)胞毒作用使腫瘤縮小，改善腫瘤細(xì)胞乏氧情況；同期放化療起放射增敏作用；干擾或抑制腫瘤細(xì)胞亞致死性損傷的修復(fù)，與放療起協(xié)同作用，有消滅亞臨床轉(zhuǎn)移灶的潛在可能。潘素明等比較了奈達(dá)鉑同期適形放療和單純施行放療治療鼻咽癌的近期療效。奈達(dá)鉑同期施行放療組鼻咽部腫塊殘存率為12.2%，單純適形放療組為20%，兩者比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；奈達(dá)鉑同期適形放療組頸部腫塊殘存率為17.1%，單純適形放療組為37.5%，奈達(dá)鉑同期適形放療組明顯低于單純適形放療組(P＜0.05)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，小劑量奈達(dá)鉑每周化療同步放療可提高局部晚期鼻咽癌頸淋巴結(jié)消除率。龐丹梅等觀察了奈達(dá)鉑單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療與順鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合方案同步放化療的療效。結(jié)果顯示，腫瘤放療劑量50 Gy時(shí)，鼻咽病灶消退率奈達(dá)鉑組和順鉑組分別為62.8%和65%(P＞0.05)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶消退率分別為69.8%和75%(P＞0.05)。全程放化療結(jié)束后1個(gè)月鼻咽病灶消退率奈達(dá)鉑組及順鉑組分別為88.4%、85%(P＞0.05)，頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移病灶消退率分別為83.7%和85%(P＞0.05)。此試驗(yàn)結(jié)果說(shuō)明奈達(dá)鉑單藥用于局部晚期鼻咽癌同步放化療與順鉑加5-氟尿嘧啶聯(lián)合方案同步放化療的療效相近似，并取得了良好的療效。

　　3 奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效
　　何小進(jìn)等研究了奈達(dá)鉑和氟尿嘧啶化療聯(lián)合同步放療治療Ⅲ、IVa期鼻咽癌的遠(yuǎn)期生存率，放化療組1年累積局部復(fù)發(fā)率為6.67%，1年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為13.33%，單純放療組分別為16.67%和26.67%。1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率，放化療組分別為93.33%和86.67%，單純放療組分別為83.33%和73.33%。兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。吳志軍等比較了奈達(dá)鉑聯(lián)合紫杉醇與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶及亞葉酸鈣同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的生存率，其中奈達(dá)鉑組1年累積局部復(fù)發(fā)率為8%，1年累積遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率為4%，順鉑組分別為12%和8%，奈達(dá)鉑組的1年無(wú)復(fù)發(fā)生存率和1年無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率分別為92%和96%，順鉑組分別為88%和92%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。通過(guò)研究結(jié)果，不難看出，奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的遠(yuǎn)期療效取得了良好的效果，其遠(yuǎn)期療效與順鉑相似，值得肯定。但是國(guó)內(nèi)外關(guān)于遠(yuǎn)期療效方面的研究還不夠完善，更長(zhǎng)期的生存率分析有待進(jìn)一步隨訪觀察。

　　4 奈達(dá)鉑的不良反應(yīng)
　　奈達(dá)鉑使用方便，用藥期問(wèn)無(wú)需水化，其主要不良反應(yīng)為骨髓抑制、消化道反應(yīng)腎毒性較低，對(duì)患者生活質(zhì)量影響較小。Kanzawa等報(bào)道奈達(dá)鉑可以單獨(dú)用藥，且對(duì)放療有增敏作用。在不良反應(yīng)方面，骨髓抑制是其劑量限制性毒性，尤其是血小板減少，腎毒性和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率較低。胡曉樺等用奈達(dá)鉑單藥治療順鉑耐藥性晚期鼻咽癌和非小細(xì)胞癌的試驗(yàn)顯示，奈達(dá)鉑單藥治療的不良反應(yīng)，主要為骨髓抑制，以血小板和白細(xì)胞下降為主，多為I、Ⅱ度，少數(shù)出現(xiàn)Ⅲ、Ⅳ度，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重肝腎功能損害現(xiàn)象；胃腸道反應(yīng)多為I、Ⅱ度。羅金紅等比較了多西紫杉醇聯(lián)合奈達(dá)鉑與順鉑聯(lián)合氟尿嘧啶誘導(dǎo)化療及奈達(dá)鉑單藥同期放化療治療局部晚期鼻咽癌的急性不良反應(yīng)。血液學(xué)的不良反應(yīng)主要為白細(xì)胞和中性粒細(xì)胞減少，奈達(dá)鉑組和順鉑組的Ⅲ度及Ⅲ度以上白細(xì)胞減少的發(fā)生率分別為43.75%和18.75%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0310)。奈達(dá)鉑組和順鉑組的的Ⅲ度及Ⅲ度以上中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率分別為37.5%和6.25%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002 5)。兩組患者的貧血和血小板減少發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。主要的非血液學(xué)不良反應(yīng)包括消化道反應(yīng)(惡心和嘔吐)，多為I~Ⅱ度。奈達(dá)鉑組患者的惡心和嘔吐發(fā)生率(6.25%)明顯低于順鉑組(46.88%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0086)。兩組患者的放射性皮炎及口咽部放射性黏膜炎等急性放射性損傷多為1~2級(jí)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。綜上所述，奈達(dá)鉑會(huì)引起輕度的骨髓抑制，肝腎毒性小，患者對(duì)此藥的耐受性較好。

　　5 結(jié)語(yǔ)
　　如何能夠保證鼻咽癌患者的生活質(zhì)量，而又不影響療效是醫(yī)生一直以來(lái)努力解決的問(wèn)題。奈達(dá)鉑的問(wèn)世，解決了這一難題。種種實(shí)驗(yàn)表明，在近期療效方面，奈達(dá)鉑能夠和順鉑取得一樣好的療效，在不良反應(yīng)方面，奈達(dá)鉑較順鉑具有一定的優(yōu)勢(shì)，除了血液學(xué)毒性，在消化道及腎毒性方面，均低于順鉑，可以顯著提高患者的生活質(zhì)量。因此奈達(dá)鉑為中晚期鼻咽癌患者的一線化療方案提供了一種新的選擇，但是由于缺少大樣本的多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，因此對(duì)其遠(yuǎn)期療效和不良反應(yīng)有待進(jìn)一步的觀察，同時(shí)需要探索較為合理的給藥劑量、藥物聯(lián)合用法等，從而更好地提高鼻咽癌患者的生活質(zhì)量并延長(zhǎng)其生存期。（來(lái)源：國(guó)際腫瘤病學(xué)雜志2012年9月 第39卷 第9期《奈達(dá)鉑治療鼻咽癌的研究進(jìn)展》石宇 王仁生）

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