盡管胰腺癌在影像學(xué)診斷、化療、圍手術(shù)期治療和系統(tǒng)治療方面取得了一定進(jìn)展,但胰腺癌患者的生存率和死亡率與以前相比無顯著降低。所有分期的胰腺癌患者1年生存率約為20%,5年生存率只有不到5%。盡管外科手術(shù)是胰腺癌治療的基石,并且是治愈腫瘤唯一可能的有效方法,但所有患者仍會在術(shù)后7年內(nèi)死亡。以下結(jié)合近年研究進(jìn)展對胰腺癌的病因、危險因素、臨床癥狀和體征、診斷及治療進(jìn)行介紹,供讀者參考。
胰腺癌病因及危險因素
眾所周知,遺傳和環(huán)境因素是胰腺癌的主要病因。男性胰腺癌發(fā)病率高于女性,60~80歲的高齡人群易發(fā)胰腺癌。
大約10%的胰腺癌發(fā)病歸因于遺傳因素,家族性乳腺癌、遺傳性非息肉性結(jié)腸癌、Peutz-Jeghers綜合征和家族性非典型性多發(fā)性黑色素瘤是與胰腺癌相關(guān)的家族性腫瘤綜合征。有胰腺癌家族史的患者17%存在BRCA2突變,這可能是胰腺癌最重要的基因突變。在同時存在胰腺癌和黑素瘤的家族中還發(fā)現(xiàn)了p16INK4a突變。
種族因素可能影響胰腺癌的自然病程。在美國進(jìn)行的一項納入1萬多例患者的研究中,與黑人和白人相比,亞洲人癌癥發(fā)病率較低。對該現(xiàn)象目前還沒有明確的解釋,可能要?dú)w因于環(huán)境暴露和遺傳因素。
吸煙是胰腺癌的一個確切危險因素。吸煙者胰腺癌發(fā)病危險是不吸煙者的1.5~3倍。脂肪含量高的飲食也與胰腺癌相關(guān)。工作中經(jīng)常接觸甲醛、有機(jī)氯或氯化烴等物質(zhì)也會導(dǎo)致罹患胰腺癌的危險增加。
慢性胰腺炎、糖尿病、膽石癥和病理性肥胖等疾病可能增加胰腺癌危險。有酒精性和非酒精性慢性胰腺炎病史者,其胰腺癌發(fā)病危險增加10~20倍,有遺傳性胰腺炎病史者胰腺癌累計危險較有其他任何已知危險因素者高30%~40%,但是大約只有3%~4%的胰腺癌可能與慢性胰腺炎有關(guān)。2型糖尿病患者胰腺癌發(fā)病危險增加1.3~2倍,膽石癥在胰腺癌發(fā)病中的作用還不確定。與體質(zhì)指數(shù)正常者相比,肥胖患者發(fā)生胰腺癌的危險估計為19%。
胰腺癌的診斷臨床癥狀和體征
胰腺癌常沒有特異性的早期預(yù)警癥狀,只有當(dāng)腫瘤足夠大,影響胃、肝或鄰近器官功能時才出現(xiàn)癥狀。腹痛和消瘦可能是首發(fā)癥狀。胰腺癌疼痛是一種模糊的上腹疼痛,可放射至背部,仰臥位加重,蜷縮位減輕。據(jù)報道,腹痛或背痛可能是腫瘤已不可切除的一種不詳預(yù)兆。Kelsen發(fā)現(xiàn),沒有疼痛的胰腺癌55%可切除,而有疼痛的胰腺癌只有25%可切除。與此相似,沒有疼痛的胰腺癌在可切除階段,患者的中位生存期為21.9個月,而有疼痛的胰腺癌,患者中位生存期僅為9.2個月。
在少數(shù)患者中,遲發(fā)型糖尿病或原因不明的急性胰腺炎發(fā)作可能是胰腺癌的首發(fā)癥狀。50歲前患胰島素依賴性糖尿病者、非肥胖者和有糖尿病家族史者,發(fā)生胰腺癌的可能性增大。約80%的胰腺癌發(fā)生在胰頭,引起阻塞性黃疸,還可能存在Courvoisier癥。胃排空延遲引起的消化不良和十二指腸梗阻引起的嘔吐可能是晚期胰腺癌的表現(xiàn)。另外,膽道梗阻引起排便習(xí)慣改變和腹瀉也可能是晚期胰腺癌的另一種癥狀。有些臨床特征如體重快速下降、腹水、腹塊以及鎖骨上淋巴結(jié)病通常預(yù)示腫瘤已不可切除。
影像學(xué)檢查
影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展使小腫瘤和早期階段腫瘤得以及時診斷,但是不能診斷出剖腹手術(shù)才能發(fā)現(xiàn)的小腫瘤、肝臟轉(zhuǎn)移灶或腹膜播散。
1. 增強(qiáng)CT
增強(qiáng)CT被認(rèn)為是胰腺癌分期的金標(biāo)準(zhǔn),其預(yù)測胰腺癌是否可切除的精確性達(dá)90%~100%。由于增強(qiáng)CT檢測淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、微小局部腫瘤擴(kuò)散、小的肝轉(zhuǎn)移病灶和直徑<1 cm胰腺癌的精確性低,故鑒別潛在可切除的小腫瘤欠精確。據(jù)報道,螺旋CT在確定腫瘤的可切除性、原發(fā)腫瘤的范圍、局部擴(kuò)散、血管浸潤和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移方面的精確性分別為83%、73%、74%、83%和88%。
2. 超聲內(nèi)鏡(EUS)
EUS為首選的影像學(xué)診斷方法,結(jié)合胃和十二指腸掃描能有效評估整個胰腺并發(fā)現(xiàn)微小病變。EUS對腫瘤分期診斷的精確性為78%~94%,對淋巴結(jié)分期的精確性為64%~82%。EUS引導(dǎo)下的細(xì)針穿刺(EUS-FNA)可對原發(fā)腫瘤、淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行組織學(xué)診斷,當(dāng)EUS-FNA 結(jié)果不影響胰腺癌治療時,為防止腫瘤播散,應(yīng)避免此項操作。與CT相比,EUS在判斷腫瘤大小和淋巴結(jié)受累方面更精確,對于可切除性胰腺癌是一種性價比最高的診斷方法。
3. 磁共振成像(MRI)
對胰腺癌分期的作用,MRI等同于或優(yōu)于CT,MRI診斷腫瘤肝轉(zhuǎn)移的能力高于CT,診斷淋巴結(jié)浸潤的精確性與CT相似。磁共振胰膽管成像(MRCP)和磁共振血管成像(MRA)能提供胰膽管異常和血管受累的額外信息(圖2)。
4.內(nèi)鏡逆行胰膽管造影(ERCP)
ERCP可以提供主胰管及其分支的詳細(xì)胰造影圖像,揭示導(dǎo)管系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)改變(圖3)。ERCP下可以進(jìn)行胰管的活檢、刷細(xì)胞學(xué)檢查,收集胰液進(jìn)行細(xì)胞學(xué)檢查和基因分析,引入胰管內(nèi)超聲探頭有助于診斷導(dǎo)管內(nèi)和胰腺實(shí)質(zhì)內(nèi)病變。
5. 腹腔鏡檢查
腹腔鏡檢查能夠鑒別小的腹膜或肝轉(zhuǎn)移灶,同時聯(lián)合腹腔鏡超聲(LUS)和腹膜細(xì)胞學(xué)檢查,能在10%~35%的患者中發(fā)現(xiàn)腹腔和肝內(nèi)隱性轉(zhuǎn)移灶,其他影像學(xué)檢查無法發(fā)現(xiàn)這些病灶。
沒有一種單一的影像學(xué)檢查可以對胰腺癌進(jìn)行診斷和分期,即使聯(lián)合應(yīng)用仍有1/3以上不可切除性腫瘤被漏診。為了避免不必要剖腹探查的花費(fèi)和并發(fā)癥,手術(shù)前常規(guī)使用腹腔鏡診斷可切除性腫瘤是合理的。
胰腺癌治療
標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)(PD)和擴(kuò)大淋巴結(jié)清除術(shù)(ELND)
既往的一些非隨機(jī)回顧性研究提示, 對胰腺癌患者進(jìn)行ELND可以提高長期生存率。隨后的一些前瞻性隨機(jī)研究比較了PD和ELND的治療效果。
在Pedrazzoli等進(jìn)行的多中心隨機(jī)研究中,81例胰頭癌患者分別接受標(biāo)準(zhǔn)PD或ELND治療,但兩組生存率無顯著差異。Farnell等的研究也顯示,接受ELND的患者并未達(dá)到更長的生存期。近期一些前瞻性研究也未能證明根治性手術(shù)能提高胰腺癌患者生存率。
標(biāo)準(zhǔn)胰十二指腸切除術(shù)和保留幽門的胰十二指腸切除術(shù)(PPPD)
一些隨機(jī)前瞻性試驗觀察了PD和PPPD治療胰頭癌的有效性,Seiler等的研究納入了110例患者,結(jié)果顯示上述兩種手術(shù)療效相同,只是接受PPPD的患者手術(shù)時間可能較短、失血減少,并且術(shù)后6個月就能恢復(fù)工作。但兩組患者的總生存率、腫瘤復(fù)發(fā)率和生活質(zhì)量無差異。
輔助治療
1. 可切除性胰腺癌
可切除的腫瘤只占胰腺癌的15%~20%,考慮到單獨(dú)外科手術(shù)治愈率低,研究者們試圖通過一些輔助治療來提高生存率。
歐洲胰腺癌研究組試驗1(ESPAC-1)顯示,可切除性胰腺癌術(shù)后切緣癌細(xì)胞陰性,隨即進(jìn)行全身化療對延長患者生存率有一定作用。ESPAC-3比較了單獨(dú)手術(shù)治療和術(shù)后輔助吉西他濱或5-FU化療的療效,其他研究包括聯(lián)合應(yīng)用化學(xué)免疫抑制劑和放療或動脈內(nèi)應(yīng)用細(xì)胞生長抑制劑。
對可切除性胰腺癌,術(shù)后輔助治療似乎可提高生存率。化放療可能對手術(shù)切緣癌細(xì)胞陽性的患者有用。化療、放療以及一些以生長因子受體或血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)受體為靶向的治療對胰腺癌的療效仍需要大規(guī)模隨機(jī)試驗來評估。
2. 局部浸潤性胰腺癌
局部浸潤性胰腺癌指腫瘤擴(kuò)展到鄰近器官,完整切除并保持切緣癌細(xì)胞陰性已不可能。在美國,放療聯(lián)合化療是針對局部浸潤性胰腺癌的主要治療方法。GITSG和ECOG研究是評估化療或放化療對局部浸潤性胰腺癌作用的兩個主要臨床試驗,聯(lián)合5-FU化放療的潛在益處是使局部腫瘤得到控制,改善手術(shù)切除率(約3%~20%),緩解臨床癥狀,大約10%的患者有長期生存可能。到目前為止,聯(lián)合5-FU的放化療仍是局部浸潤性胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法。
3. 轉(zhuǎn)移性胰腺癌
1996年前,5-FU是胰腺癌化療的最佳一線藥物。吉西他濱在改善胰腺癌主要癥狀,提高患者生存率方面優(yōu)于5-FU的報道是一個重要突破,目前很多關(guān)于吉西他濱單藥或者聯(lián)合其他藥物或放療的臨床試驗正在進(jìn)行。另外,有證據(jù)表明,表皮生長因子受體抑制劑埃羅替尼(erlotinib)聯(lián)合吉西他濱能提高患者生存率,然而單獨(dú)應(yīng)用吉西他濱仍然是轉(zhuǎn)移性胰腺癌的治療選擇。
在過去十幾年中,胰腺癌化療取得的進(jìn)展有限,現(xiàn)在許多研究關(guān)注胰腺癌分子水平的靶向治療。與胰腺癌關(guān)系密切的是表皮生長因子受體(EGFR)及其下游信號分子(Ras-Raf-MEK-ERK軸)、促血管生長因子包括VEGF、血小板源性生長因子(PDGF)和基質(zhì)金屬蛋白酶等。針對這些分子靶向治療的Ⅰ、Ⅱ和Ⅲ期臨床試驗正在進(jìn)行。
胰腺癌術(shù)后生存預(yù)測因素
既往研究證實(shí),無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤原發(fā)灶直徑<2 cm、腫瘤分化好或中度分化、切緣癌細(xì)胞陰性以及無血管浸潤是胰腺癌的有利預(yù)后因素。其他因素如腫瘤生物學(xué)特征、手術(shù)后Ca 19-9水平和輔助治療的應(yīng)用均可影響預(yù)后。
小 結(jié)
胰腺癌惡性程度高,起病隱匿,預(yù)后很差。外科手術(shù)可延長患者生存期,術(shù)后輔助化療也可提高生存率。現(xiàn)在胰腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療是外科手術(shù)聯(lián)合輔助化療。今后在胰腺癌診斷、流行病學(xué)、腫瘤生物學(xué)以及輔助和基因治療方面的進(jìn)展可能有助于提高胰腺癌患者的生存率。
