泰欣生全球臨床研究進展

來源：醫(yī)師網(wǎng) 作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2007/9/21 11:28:00

石遠(yuǎn)凱　中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院

泰欣生是一種IgG1型單克隆抗體，能夠靶向性作用于腫瘤細(xì)胞表面的EGFR，通過占據(jù)EGFR分子的3A表位，競爭性抑制EGFR天然配體EGF、TGFα等與EGFR的結(jié)合，有效地阻斷由EGFR介導(dǎo)的下游信號傳導(dǎo)通路和細(xì)胞學(xué)效應(yīng)，并誘導(dǎo)EGFR內(nèi)化和降解。如導(dǎo)彈般“追蹤”并殺傷癌細(xì)胞，泰欣生能夠顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)分化、促進細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管生成、增強放化療療效。臨床研究結(jié)果顯示，泰欣生對于頭頸癌、消化道腫瘤、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤有確切療效。現(xiàn)將泰欣生的臨床應(yīng)用和安全性情況綜述如下：

1.泰欣生一線治療晚期頭頸癌

古巴分子免疫學(xué)中心Tania Crobet

Ramos博士等報道了一項在古巴進行的泰欣生聯(lián)合放療治療中晚期頭頸部鱗癌的單中心Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗。24例患有晚期無法切除頭頸癌并能接受根治性放療的患者入組。每例患者在6周內(nèi)，每周接受1次泰欣生靜脈滴注治療，劑量分別為50 mg、100 mg、200 mg、400

mg。電離放射（60Co）的劑量為每天2Gy，每周5天（總劑量為60~66Gy）。治療結(jié)束后，如果在原發(fā)部位仍有可見殘留腫瘤應(yīng)行手術(shù)徹底切除。

共有22例患者可評估療效。與接受低劑量的患者相比，使用200 mg和400 mg患者的生存期顯著增加（P=0.03）。從治療開始到結(jié)束，隨訪的時間中值為45.2月（41.5~48.1月），50 mg和100 mg治療組的中位生存期為8.6月，而200 mg和400 mg治療組的均值為44.3個月。低劑量受試者的3年存活率為16.7%，200 mg和400 mg劑量受試者為66.7%。200 mg和400 mg治療的16例患者中14例（87.5%）得到有效緩解，其中9例完全緩解。另有2例新增患者接受手術(shù)切除，有11例（68.75%）完全緩解。

在該臨床試驗中，共有18例患者出現(xiàn)輕微或中度與泰欣生相關(guān)的不良反應(yīng)。最常見的毒性反應(yīng)為發(fā)熱、低血壓、震顫。1例在首次用藥后出現(xiàn)3度嗜睡。沒有皮疹癥狀出現(xiàn)。最常見的放療相關(guān)毒性反應(yīng)包括黏膜炎、皮炎、消化不良，長期毒性包括輕度至中度口干。研究結(jié)果顯示：泰欣生是具有良好耐受性的藥物，并可增加腫瘤的放療敏感性。泰欣生聯(lián)合放療能進一步提高患者的療效和生存率，且不顯著增加毒性。根據(jù)本研究200 mg和400 mg劑量患者的血清水平、緩解和存活率的結(jié)果可以得出結(jié)論：泰欣生200 mg是治療無法切除晚期頭頸部鱗癌的理想劑量。

印度Kidwai Memorial Institute of Oncology、Shirdi Sai Baba Cancer Hospital、KMC Hospital等機構(gòu)開展了一項泰欣生聯(lián)合放療和/或化療對照放療和/或化療治療晚期頭頸部鱗癌患者的隨機、開放、多中心臨床研究，共分4組進行。患者接受泰欣生靜脈滴注200 mg/次，每周1次，共6周，順鉑50 mg/m2靜脈滴注，共6周，放療2Gy/次，5次/周，6~6.5周，總劑量60~66Gy。92例患者入組，其中Ⅲ期12例，ⅣA期80例。共有76例患者可評估療效，療后第24周各組客觀響應(yīng)情況如下：泰欣生聯(lián)合順鉑和放療組總有效率為100%，順鉑和放療組總有效率為70%，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.02）。泰欣生聯(lián)合放療組腫瘤完全緩解率（CR）為70.59%，總有效率為76.47%。單純放療組CR率為31.58，總有效率為36.84%，兩組間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P≤0.05）。

2.泰欣生單獨用藥治療結(jié)直腸癌

加拿大進行了一項泰欣生治療晚期難治性實體瘤的臨床研究（試驗代碼：YMB1000-007），入組患者為常規(guī)療法難以控制的晚期實體瘤患者。研究結(jié)果發(fā)表在2007年ASCO會議上。該研究采用泰欣生單獨用藥，劑量遞增100 mg、200 mg、400 mg或800mg，每周注射1次，共6周。

共有17例入組患者（平均年齡63歲，其中13例結(jié)直腸癌患者），16例患者進行了4個劑量的治療（有1例患者因不符合入組條件而沒有進行治療）。結(jié)果顯示，患者均有良好的耐受性，發(fā)現(xiàn)有劑量限制毒性（1~3級劑量所引起的疲勞與泰欣生有關(guān)），皮膚毒性輕微（7例患者中有1例患者出現(xiàn)1/2 Gr）。6例患者病情穩(wěn)定，1例部分緩解，3例患者無疾病進展的延長時間分別為5.8月、14.1月和18.7月（后2例患者仍在進行實驗研究）。12例可評估的結(jié)直腸癌患者中，5例患者病情穩(wěn)定（SD），1例患者部分緩解（PR），這些患者中大多數(shù)曾經(jīng)接受過外科或系統(tǒng)的多藥化療方案。

泰欣生單獨用藥治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后已經(jīng)產(chǎn)生耐藥的晚期難治性腫瘤患者，耐受性良好，皮膚毒性較低。在16例晚期重度腫瘤患者中，有3例的無疾病進展生存期延長。

另一項泰欣生聯(lián)合伊立替康對照西妥昔單抗聯(lián)合伊立替康治療伊立替康治療失敗后的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的隨機、對照、開放、多中心Ⅱ期臨床試驗正在加拿大進行（試驗代碼：YMB1000-0012）。試驗共分3組：泰欣生400 mg每周1次聯(lián)合伊立替康，共給藥12周（12個劑量），然后每2周給藥400 mg直至病情進展；泰欣生400 mg每2周1次，聯(lián)合伊立替康，共給藥12周（6個劑量）；然后每2周給藥400 mg直至病情進展；西妥昔單抗（初始劑量400 mg/m2，隨后每周250 mg/m2）每周1次聯(lián)合伊立替康，每組計劃入組40人，共120人。試驗的主要終點為：①安全性評價：評價在伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，與伊立替康聯(lián)合西妥昔單抗相比，伊立替康聯(lián)合泰欣生能否導(dǎo)致較低的Ⅱ級或者更高級別的痤瘡、皮疹、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)的發(fā)生；②療效評價：評價在伊立替康耐藥的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中，與使用伊立替康和西妥昔單抗組合相比，伊立替康和兩種不同劑量的泰欣生聯(lián)合應(yīng)用是否會導(dǎo)致客觀響應(yīng)率。

3.泰欣生單獨用藥治療胰腺癌

由德國Department of Hematology and Medical Oncology、Marien Hospital Herne、University Medical School of Bochum等機構(gòu)共同開展了泰欣生單獨用藥治療晚期局限性或轉(zhuǎn)移性胰腺癌的臨床試驗，泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周，8周后CT檢查。之后，患者每3周1次給藥鞏固治療，直至病情惡化或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)為止。病例選擇標(biāo)準(zhǔn)為經(jīng)吉西他濱或其他一線化療藥物治療失敗，并至少存在一個可測量病灶的晚期胰腺癌患者，研究結(jié)果發(fā)表在2006年ASCO會議上。

全部入組患者共55例，其中女性28例，男性27例，ECOG分級1（41例）或0（14例），中位年齡63.6歲（46~83歲）。可評估療效者共36例，其中，疾病穩(wěn)定患者（SD）6例，中位疾病進展期（TTP）為19.2周（13.1~26.1周）。有1例患者出現(xiàn)Ⅰ級皮疹。

該研究結(jié)果證實泰欣生是安全的，患者對該藥物具有很好的耐受性。為進一步提高療效，泰欣生聯(lián)合吉西他濱治療晚期胰腺癌的Ⅰ/Ⅱ臨床試驗正在進行中，目前已經(jīng)完成Ⅰ期劑量爬坡試驗。

4.泰欣生一線/二線治療晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤

德國Departments of Pediatric

Hematology/Oncology等機構(gòu)共同開展了泰欣生單獨用藥治療兒童和青少年難治性和復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤的Ⅱ期臨床試驗，入組患者包括患有多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GM）、退行性星狀細(xì)胞瘤（AA）、內(nèi)源性腦橋膠質(zhì)細(xì)胞瘤（IPG）的兒童和青少年，在經(jīng)過初步治療后復(fù)發(fā)或者病情難以控制、預(yù)計存活期少于4周者。泰欣生150 mg/m2/每周，連續(xù)6周作為誘導(dǎo)治療。誘導(dǎo)治療后PR/SD的患者繼續(xù)按150 mg/m2劑量給藥，3周注射1次進行鞏固治療。

本試驗最終的研究結(jié)果發(fā)表在2007年ASCO會議上：共有47例4~17歲（中位年齡11歲）的患者入組，46例患者可評價。14例患者在誘導(dǎo)治療后第8周出現(xiàn)應(yīng)答[部分緩解（PR）4例，病情穩(wěn)定（SD）10例]。13例患者繼續(xù)鞏固治療，21周時結(jié)果顯示，4例PR，3例SD，6例PD。中位存活時間為4.4月（0.3~25.4月）。未發(fā)現(xiàn)與藥物相關(guān)的嚴(yán)重副作用。試驗結(jié)果表明重復(fù)使用泰欣生是安全的，患者對泰欣生有良好的耐受性。泰欣生對復(fù)發(fā)性惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，尤其是腦橋膠質(zhì)瘤，仍具有細(xì)胞毒效應(yīng)。2006年初，泰欣生聯(lián)合放療治療彌漫型腦橋膠質(zhì)瘤的Ⅲ期臨床試驗已開始募集患者入組。

古巴分子免疫學(xué)中心等6家單位共同開展了泰欣生聯(lián)合放療治療晚期惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗，入組患者為新確診的神經(jīng)膠母細(xì)胞瘤（GB）和退行性星狀細(xì)胞瘤（AA），所有入組對象都適合做根治性放射治療。泰欣生200 mg/次，每周1次，共6周；全腦放射劑量為1.8~2Gy/次，5次/周，總劑量為50~60Gy。共有29例（男性13例，女性16例）患者入組。腫瘤完全緩解率（CR）為17.2%，部分緩解率（PR）為20.7%，病情穩(wěn)定（SD）為41.4%。治療開始到結(jié)束所有患者的的中位隨訪時間為29月（22~45月），平均和中位生存時間分別為24.09月和22.17月。12個月和18個月的總體生存率分別為75%和53.6%。

由于泰欣生在晚期惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療中取得的突出成就，2004年該藥通過了美國FDA及歐盟藥監(jiān)局EMA的雙重認(rèn)證，獲批晚期神經(jīng)膠質(zhì)瘤孤兒藥資格。

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