拉帕替尼-乳腺癌晚期靶向治療新藥臨床研究

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/1/13 18:03:00

　　乳腺癌是危害婦女健康的主要惡性腫瘤，全世界每年約有120萬婦女發生乳腺癌，占女性所有腫瘤的18%。乳腺癌5年生存率約50%～60%，近50%患者治療后出現復發轉移。晚期乳腺癌患者平均生存時間僅18～30個月。人們一直在努力發展新的治療策略以緩解乳腺癌相關癥狀、維持患者生活質量并盡可能延長乳腺癌患者生存期。隨著對腫瘤細胞生長、增殖、凋亡的分子機制研究的深入，腫瘤的治療已進入生物治療時代，使人類靶向性治療腫瘤成為可能。

　　傳統的乳腺癌治療方法有化療、手術、放療和內分泌治療。隨著對腫瘤細胞生長、增殖、凋亡的分子機制研究的深入，現代腫瘤的治療已進入生物治療時代，靶向性治療腫瘤已成為可能。靶向治療是利用腫瘤細胞可以表達，而正常細胞很少或不表達的特定基因或基因的表達產物，形成相對或絕對靶向，最大限度地殺傷腫瘤細胞，而對正常細胞損傷很小的治療方法。近年來，乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展。針對 Her-2/neu 基因研發的單克隆抗體藥物Herceptin 已取得了巨大的成功，這更加推動了人們對腫瘤細胞的分子調控和靶向新藥研究力度。

　　靶向治療是利用腫瘤細胞可以表達，而正常細胞很少或不表達的特定基因或基因的表達產物，形成相對或絕對靶向，最大限度地殺傷腫瘤細胞，而對正常細胞損傷很小的治療方法。乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。用于治療乳腺癌的分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導，來控制細胞基因表達的改變，而產生抑制或殺死腫瘤細胞。乳腺癌分子靶向治療是近年來最為活躍的研究領域之一，取得了令人矚目的進展。

　　大約有20%~30%的乳腺癌患者有HER-2的過度表達現象。研究發現，在Her-2過度表達或者基因擴增的乳腺癌患者中, 通常有較高的腫瘤術后復發的風險。這種復發風險一般在術后3～4 年間發生。進一步研究發現, 這種高復發風險與Her-2的生物學行為有密切的關系,當乳腺癌患者手術時，多數腫瘤細胞并不處于快速增生期, 術后的傷口愈合過程, 誘導機體大量釋放表皮生長因子, 這些因子強烈刺激術后殘留的Her-2過度表達致使乳腺癌細胞的大量增殖。若是伴有腋窩淋巴結轉移或者已有遠處轉移的患者受到這種刺激的作用, 就表現為較早的腫瘤復發轉移。

生物治療是繼手術、化療、放療的第四大乳腺癌治療模式，而分子靶向藥物的出現和臨床的廣泛應用，使得生物治療在乳腺癌綜合治療中發揮了更加重要的作用。分子靶向治療將是未來乳腺癌基礎和臨床研究的重點，將改變我們治療乳腺癌的臨床模式，為乳腺癌患者帶來福音。

為考察拉帕替尼與卡培他濱聯合治療乳腺癌的有效性及安全性的三期臨床試驗中，入選患者HER2過度表達，為晚期或轉移的乳腺癌患者，蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗無效的患者。患者隨機給與拉帕替尼1 250 mg，每日1次，且在第1～14天每天給予2 500 mg/m2，21 d一循環。終末點為腫瘤進展時間，399名患者參加了試驗，平均年齡為53歲，14%患者年齡超過65歲，91%為白種人，97%為四期乳腺癌，48%的患者雌激素受體陽性或孕酮陽性，95%為ErbB2 IHC 3陽性IHC 2陽性（熒光素原位雜交法確認），95%患者經過蒽環類抗生素、紫杉烷類及曲妥單抗治療。4個月后拉帕替尼與卡培他濱聯合治療組與單用卡培他濱的腫瘤進展時間分別為27.1和18.6周。67名轉移實體瘤患者，拉帕替尼治療8周，發現對曲妥單抗耐藥的患者有效，能延長患者腫瘤進展時間。臨床試驗中，拉帕替尼劑量每日1 800 mg，患者耐受性良好，對各種實體腫瘤有效，包括乳腺癌及頭頸部癌癥。在于5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣及依立替康合用治療腫瘤的試驗中，25名患者口服拉帕替尼，同時給與靜脈注射上述三種藥物，與傳統化療相比藥物劑量降低40%，19名可評價患者中，4名有部分反應，9名疾病處于穩定狀態。在對惡性唾液腺瘤的研究中，拉帕替尼能延長患者腫瘤穩定期6個月以上，且患者耐受性好。　

相關臨床試驗：

　　I 期試驗：

　　雙重EGFR激酶抑制劑Lapatinib可誘導約半數參加I 期研究的晚期難治性實體瘤患者出現部分反應或疾病穩定。藥物相對無毒性。

　　研究人員治療了67例表達ErbB1和/或過表達ErbB2的患者，隨機指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗期之后，繼續進行治療直到患者出現疾病進展、治療毒性或退出試驗。研究結果發表于2005年8月10日的《臨床腫瘤學雜志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

　　作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發生了藥物相關性不良事件，大多數為1或2級腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無藥物相關的4級不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應，24例病情穩定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個月，4例1年以上。

　　Ⅱ期試驗：EGF103009為lapatinib治療復發和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗,34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治療,22例可以評價療效,17例接受病理活檢。結果顯示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)組11例中8例獲臨床緩,HER-1(+)/ErbB2(-)組無一例緩解。研究初步說明,lapatinib對HER-2陽性炎性乳腺癌的療效突出。

　　另一項試驗將lapatinib作為乳腺癌患者應用曲妥珠單抗(赫賽汀)治療過程中出現腦轉移的解救治療,共入組39例患者,結果顯示,盡管進行全身療效評價時,僅2例獲部分緩解(PR),5例穩定(SD)≥16 周,但對20例腦轉移患者進行RECIST標準的療效分析發現,5例患者腦轉移瘤體積縮小≥30%,3 例腫瘤體積縮小15%~30%。Lapatinib主要不良反應是腹瀉和疲勞。該研究表明,lapatinib能夠透過血腦屏障,對HER-2陽性乳腺癌腦轉移療效肯定。

Ⅲ期試驗：（2006年ASCO年會報道）一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示，lapatinib聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER-2/neu過表達的晚期乳腺癌患者，隨機分為lapatinib聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進展時間。

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