ASCO 2009胃癌治療研究進展

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/8/3 14:51:00

第二軍醫大學附屬長征醫院腫瘤科王杰軍王晉

2009年7月3日至5日，“2009 POST-ASCO信息交流會暨泛珠三角腫瘤進展研討會（CSWOG）暨廣東省抗癌協會化療專業委員會年會”在廣東省東莞市舉行。本次大會秉承了往屆會議的精神，吸納了2009年美國臨床腫瘤學會（ASCO）會議精要內容，并結合我國現階段臨床腫瘤學發展，對腫瘤的預防與監測、化療、分子靶向治療及療效評價標準等內容進行了全面盤點與評價。正如大會主席中山大學附屬腫瘤醫院管忠震教授、林桐榆教授所言，本次會議是泛珠三角地區腫瘤學界的又一次盛會，將有助于進一步提高該地區的腫瘤防治水平。

2009年ASCO會議報告了多項有關胃癌術前化療、術后化療及姑息化療的研究進展，特別是針對胃癌的靶向藥物研究受到關注，本文對2009年ASCO年會胃癌化療和靶向治療領域最新研究進展進行簡要介紹。

新輔助化療 目前臨床上應慎重對待胃癌的新輔助化療

英國胃癌靜脈輔助化療研究會（MAGIC）研究和一項法國研究（FFCD 9703）已證實，圍手術期ECF[表柔比星+順鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）]或FP（5-FU+順鉑）方案化療可顯著改善可切除胃癌和低位食管癌患者的生存。

2009年ASCO年會上的一項有關胃癌新輔助化療的Ⅲ期EORTC 40954研究，擬納入260例局部進展期胃癌患者，但因無顯著生存獲益，研究提前終止，實際納入144例患者，隨機予以2個周期順鉑+亞葉酸鈣（LV）＋5-FU方案術前化療后手術或單純手術治療。結果顯示，兩組中位總生存（OS）期均超過36個月，但無顯著性差異，術前化療組根治性（R0）切除率高于單純手術組（81.9%對66.7%，P=0.036），兩組術中、術后并發癥的發生情況無差異。研究提示，新輔助化療對局部進展期胃癌患者的生存獲益不顯著，但可提高R0切除率，單純接受胃癌根治術聯合淋巴結擴大清掃術的患者預后好于預期。

因此，由于目前對胃癌新輔助化療藥物和方案的優化選擇以及治療時限尚未達成共識，臨床上應慎重進行新輔助化療，根治性手術仍然是可切除胃癌患者的主要治療手段。

輔助化療 口服氟尿嘧啶類藥物化療相關研究正在進行中

2008年發表的兩項薈萃分析顯示，胃癌患者術后輔助化療的3年生存率、無進展生存（PFS）期和復發率均有改善的趨勢，但由于研究所納入的方案繁雜，目前尚不確定術后標準輔助化療方案。

2009年ASCO年會上報告了口服氟尿嘧啶類藥物S-1（替吉奧膠囊）聯合多西他賽用于胃癌術后輔助化療的Ⅱ期臨床研究（OGSG 0604）。對53例ⅢA/ⅢB期胃癌患者在根治性D2切除術后45天之內開始給予S-1+多西他賽聯合化療4個周期，后給予S-1單藥化療至術后1年。結果77.5%的患者完成了4個周期聯合化療。4級、3級中性粒細胞減少癥的發生率分別為28%和9%，3級或以上非血液學毒性的發生率包括：疲勞6%，食欲缺乏9%，惡心6%，未見死亡病例。因此，S-1聯合多西他賽作為D2根治術后Ⅲ期胃癌患者的輔助化療方案具有良好的耐受性和可行性，目前該研究正在進行中。

姑息化療 口服氟尿嘧啶類藥物聯合化療方案成為研究熱點之一

對晚期或轉移性胃癌尚無標準治療方案。2007年ASCO年會上的一項研究報告了S-1聯合順鉑（CS）方案可改善晚期胃癌患者的OS期和有效率，由此提示CS方案有望成為晚期胃癌的一線標準治療方案。2009年ASCO年會對多項S-1聯合化療的Ⅱ、Ⅲ期臨床研究結果進行了報告。

一項探討晚期胃癌一線治療的Ⅲ期多中心臨床研究（FLAGS）結果顯示，接受CS方案和CF（順鉑+5-FU）方案治療患者的中位OS期分別為8.6個月和7.9個月（P=0.1983），但CS方案所致的腎臟毒性、嚴重低鉀血癥、3/4級骨髓抑制、3/4級口腔炎、化療相關死亡的發生率均顯著低于CF方案。另一項有關IRI-S（伊立替康+S-1）方案治療初治晚期胃癌患者的Ⅲ期臨床研究（GC0301/TOP-002）的中期結果顯示，接受IRI-S方案較S-1單藥治療患者的生存期并無優勢，但亞組分析顯示，IRI-S方案可能使彌漫型胃癌或體能狀態（PS）為1/2的患者獲益。此外，日本臨床腫瘤學組（JCOG）9912研究的更新結果與2007年ASCO年會上的報道一致，S-1單藥化療優于5-FU，有望成為晚期胃癌一線治療的標準方案，而CP（伊立替康+順鉑）方案尚待進一步的臨床研究進行評價。

關于晚期胃癌的二線化療，2009年ASCO年會上報告的一項Ⅲ期臨床研究結果顯示，伊立替康和最佳支持治療的癥狀緩解率分別為44%和5%，中位生存期分別為123天和72.5天，OS有顯著性差異（P=0.0027）。因此，對于晚期胃癌患者，伊立替康單藥二線治療與最佳支持治療相比具有生存獲益，可作為晚期胃癌的二線化療方案之一。

靶向治療 多種分子靶向藥物已逐步應用于臨床

2009年ASCO年會報告了多項西妥昔單抗聯合化療治療胃癌的Ⅱ期臨床研究，涉及新輔助治療、一線治療及二線治療。在新輔助治療方面，西妥昔單抗與伊立替康+順鉑方案聯合用于可切除胃癌的術前新輔助治療，患者耐受性尚可，尚須進一步評估KRAS基因突變與患者預后的關系。在一線治療方面，西妥昔單抗與聯合化療方案[順鉑+大劑量FL（5-FU+LV）或順鉑+FL或伊立替康＋FL或奧沙利鉑＋伊立替康或多西他賽＋順鉑）]用于晚期胃癌一線治療具有一定的有效性及安全性。在二線治療方面，西妥昔單抗聯合伊立替康治療鉑類耐藥的胃食管腺癌或鱗癌的可行性和患者耐受性尚可。此外，在結腸癌中，KRAS 或BRAF基因突變與患者對西妥昔單抗的耐藥相關，但是，2009年ASCO會議公布的最新研究結果顯示，KRAS或BRAF在晚期胃癌患者中的突變率較低，分別為11.4%（5/44例）和2.3%（1/44例），似乎KRAS或BRAF的突變與西妥昔單抗對胃癌的療效無相關性。

在2009年ASCO年會上，一項共納入36例轉移性胃食管腺癌患者的Ⅱ期研究顯示，患者對改良（m）DCF（多西他賽＋順鉑＋5-FU）方案較對DCF方案的耐受性好，其聯合貝伐單抗的6個月PFS率為79%，中位OS期為16.2個月。另一項Ⅱ期研究顯示，貝伐單抗聯合多西他賽和奧沙利鉑化療對于晚期胃癌或胃食管連接部癌有效，59%（10/23例）的患者獲得部分緩解（PR），41%（7/23例）疾病穩定（SD），但有3例患者發生了胃腸穿孔，貝伐單抗的安全性仍須引起重視。

曲妥珠單抗可用于人表皮生長因子受體2（HER2）過度表達轉移性乳腺癌的治療。2009年ASCO年會上報告的ToGA研究結果顯示，在3807例晚期胃癌患者中，HER2陽性表達率為22.1%，曲妥珠單抗與化療聯合的療效優于單純化療，中位OS期分別是13.8個月和11.1個月（P=0.0046），客觀緩解率分別為47.3%和34.5%（P=0.0017），兩組的毒性無顯著性差異。因此，對于HER2陽性晚期胃癌患者，曲妥珠單抗是一種有效且耐受性良好的新型藥物。

在2009年ASCO會議上分別報告了小分子靶向藥物依維莫司和foretinib的Ⅱ期臨床研究。依維莫司是一種口服mTOR抑制劑，Ⅱ期臨床研究顯示，其單藥對經化療失敗的晚期胃腺癌有效且安全，疾病控制率為55%（29/53例），中位PFS期為83天，有待進一步的Ⅲ期臨床研究的評價。Foretinib是一種對cMET和VEGFR2/KDR均具有抑制作用的小分子藥物，對于cMET擴增的腫瘤細胞和異種移植瘤體具有抗腫瘤活性。多中心Ⅱ期臨床研究的中期結果發現，cMET在胃癌中的擴增率較低（7%，3/43例），foretinib對于cMET無擴增轉移性胃癌患者的抗腫瘤活性欠佳。目前正繼續進行foretinib每日給藥方案的臨床研究，并通過強制性的治療前或治療時活檢以更好地明確患者cMET信號通路的表達情況。

總結和展望

目前，胃癌治療仍面臨許多挑戰：胃癌新輔助治療、輔助治療及姑息治療尚未形成標準方案；雖然分子靶向治療為提高胃癌的治療效果帶來了希望，但是仍須進一步闡明其潛在的分子機制以尋找新的治療靶點和分子分型標志物。

未來，在推廣和實踐胃癌的多學科、規范化、個體化的治療方面，仍有待更多Ⅲ期臨床研究的循證醫學證據的支持。

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