結直腸癌亮點評述

晚期結直腸癌•“無奧沙利鉑間歇期”研究

    在晚期結直腸癌（CRC）“停停打打（stop&go）”化療策略中，為了減少奧沙利鉑神經毒性的發生，建議在一定療程之后計劃性停止使用奧沙利鉑而用氟尿嘧啶類單藥維持，直至疾病進展后再次引入奧沙利鉑進行聯合化療。
    法國著名學者德格拉蒙（de Gramont）將OPTIMOX 1和OPTIMOX 2研究及其臨床實踐中其他符合條件的患者進行分析，旨在觀察“無奧沙利鉑間歇期”（一線治療中奧沙利鉑最后一次劑量時間到疾病進展后再次引入的時間）對療效的影響。結果發現，一線FOLFOX[奧沙利鉑+5-氟尿嘧啶（5-FU）+亞葉酸鈣（LV）]的療效影響了奧沙利鉑再次引入后患者的生存，接受一線治療達完全緩解（CR）者，奧沙利鉑再次引入后的無進展生存（PFS）期和總生存（OS）期顯著優于部分緩解（PR）者和疾病穩定（SD）者（P值分別為0.0019和0.0100）。“無奧沙利鉑間歇期”也顯著影響療效：間歇期<6個月者，奧沙利鉑再引入后的PFS期和OS期分別為3.0個月和8.9個月；間歇期為6～12個月者分別為4.8個月和16.6個月；間歇期>12個月者則為7.1個月和22.1個月（P<0.0001）。無奧沙利鉑間歇期每延長6個月，患者對奧沙利鉑的耐藥率（疾病進展率）將減少50%（分別為52%、24%和11%）。
    陳功點評：這項研究結果有助于指導臨床醫生在實踐中的選擇。在“stop&go”策略中的一個問題是維持治療失敗后是重新引入奧沙利鉑還是盡快交叉到含伊立替康的二線治療。如果“無奧沙利鉑間歇期”短于6個月的患者，對奧沙利鉑重新引入的反應率很低，應盡快交叉到二線治療；而如果間歇期超過1年的患者，其半數以上重新選擇奧沙利鉑仍然有效。

局部進展期直腸癌•STAR研究

    意大利一項Ⅲ期臨床研究（STAR研究）納入747例腫瘤距肛緣12 cm、影像學顯示有直腸周圍脂肪組織或盆腔淋巴結受累的可切除直腸癌患者，并將其隨機分為5-FU同期放化療組（A組）和奧沙利鉑/5-FU同期放化療組（B組）。 

    結果顯示，A組、B組3/4級毒性發生率分別為8%和24%(P<0.001)，主要為腹瀉（4%對15%）。每周奧沙利鉑方案不能提高5-FU同期放化療術前治療局部進展期直腸癌的局部反應率，但可能對控制遠處轉移有潛在益處，A組、B組的遠處轉移率分別為3.0%和0.5%（P=0.014）。
    陳功點評：對于局部進展期直腸癌，術前同期放化療已經成為標準治療，而目前氟尿嘧啶類單藥增敏同期放化療方案仍然是標準方案。盡管奧沙利鉑對CRC晚期治療和術后輔助治療有益，但該研究結果提醒我們，奧沙利鉑在局部進展期直腸癌術前同期放化療中的價值仍值得進一步研究，包括劑量、用藥間隔等，但對遠處轉移控制的潛在益處也肯定了聯合化療的另一優勢。

專家共識

    也許是由于KRAS基因在預測西妥昔單抗治療晚期CRC療效上的成功，各種生物標志物的研究異常活躍，這為個體化治療提供了越來越豐富的信息。
    在本次WCGIC上，歐洲腫瘤內科學會（ESMO）/WCGIC專家委員會公布了關于晚期結直腸癌分子標志物和生物學特性的專家討論共識，主要內容如下。
    1. 標志物主要分兩大類：預后預測標志物（Prognostic markers）和療效預測標志物（Predictive markers），而每類標志物又分為三種，即臨床標志物、生化標志物和分子標志物（表）。
    2. 共識推薦，對晚期CRC患者常規檢測KRAS狀態，且應在治療開始前就進行檢測，可在石蠟包埋組織中進行，原發灶或轉移灶均可。越來越多的資料表明，輔助化療前應檢測微衛星不穩定性（MSI），而對年輕（<50歲）的晚期患者或懷疑遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC，又稱Lynch綜合征）的患者也應該檢測MSI。
    3. 個體化治療應根據治療目的和各種標志物信息來個體裁量。圖為共識推薦的一線治療模式圖，而二線以后的治療原則包括更換細胞毒藥物、不系統使用靶向藥物，如果一線未使用貝伐單抗則可二線使用、未接受抗表皮生長因子受體（EGFR）治療的KRAS野生型患者的三線治療首選西妥昔單抗/伊立替康，也可選擇西妥昔單抗或帕尼單抗單藥治療。
    4. 專家建議將來的研究熱點：一線靶向治療的頭對頭比較；優化選擇KRAS之后的分子標志物，尋找抗血管內皮生長因子（VEGF）治療的相關標志物；界定最佳治療策略，持續治療、維持治療還是治療假期；靶向藥物的間歇治療；新輔助和輔助治療的最佳策略；KRAS突變患者的治療策略，新型靶向藥物的研發。

圖 轉移性結直腸癌的一線治療策略




表 晚期結直腸癌分子標志物和生物學特性的專家討論共識

TAG：結直腸癌 奧沙利鉑 氟尿嘧啶