治療性癌癥疫苗迷霧重重

    “過去的5年中，抗腫瘤疫苗領域沒有取得任何進展，幾乎所有的抗腫瘤疫苗都沒有展現出臨床意義上的優勢，但也不能說明這些抗腫瘤疫苗一無是處。現在，臨床研究人員和臨床試驗的發起者正滿懷希望地朝著抗腫瘤疫苗研發的未來邁進。”
　　
    在人們對首只治療性癌癥疫苗即將在美國或歐盟獲得批準而充滿期望之際，美國Dan Jones對治療性抗腫瘤疫苗研發過程中所面臨的挑戰進行了冷靜的分析。
     2005年，全球對治療性抗腫瘤疫苗寄予非常高的期望，當時，至少有10只抗腫瘤疫苗處于Ⅲ期臨床試驗階段，這些疫苗在設計時就以與腫瘤相關的抗原為靶標，從而獲得有活性的、特異性的免疫療法。但是5年過去了，這些疫苗中的絕大部分以完全失敗告終，且至今尚沒有一只疫苗獲得美國FDA或EMEA的批準。
　　
面對重重挑戰　　
    “抗腫瘤疫苗的臨床試驗結果讓人大失所望，尤其是過去5年中完成的Ⅱ至Ⅲ期臨床試驗。”美國邁阿密大學米勒醫學院免疫學教授Eli Gilboa如是說。美國國立癌癥研究所外科部主管Steven Rosenberg對上述說法表示認同，他說：“過去的5年中，抗腫瘤疫苗領域幾乎沒有取得任何進展，幾乎所有的抗腫瘤疫苗都沒有展現出臨床意義上的優勢，但是也不能說明這些腫瘤疫苗一點用處也沒有。”
    Dendreon公司的PROVENGE（sipuleucel-T）是一只仍處于研發階段的抗腫瘤疫苗，2007年在這只疫苗獲得FDA細胞、組織和基因療法顧問委員會積極的投票之后，業界普遍認為，這只疫苗將獲得批準。但是，在一份完整的答復信中，FDA要求Dendreon提供額外的臨床有效性數據以及一些更詳細的信息。
    Dendreon最近完成了Provenge關鍵性的Ⅲ期臨床試驗IMPACT（前列腺癌的免疫療法）的所有數據的分析，這一臨床數據解答了FDA提出的問題。Dendreon公司的首席科學家David Urdal說：“我們已經獲得了足夠的數據來支撐我們的有效性說明。”今年4月，在美國泌尿協會年會上，Dendreon提交的數據顯示：Provenge組的中位生存周期為25.8個月，比空白對照組21.7個月的中位生存周期，延長了4.1個月，從而達到了主要的臨床試驗終點，3年生存期的改善率達到了38%。這些數據將整合到Dendreon公司即將在今年4季度向FDA提交的修改后的生物藥申請資料中。
    Provenge的經歷向人們展示了抗腫瘤疫苗研發所面臨的重重挑戰。Dendreon公司承認，在研發初期階段就對Provenge進行一項詳細的效能評價非常重要，并且這項測試在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗中同樣必須開展。該公司同時也與FDA進行了交流，了解注冊的需求。
    “我們與FDA專門負責細胞和基因治療的部門開展合作，通過監管者的角度來看待這個項目，從而發現需要研究的發起者最為關注的重要問題，以確保產品的安全性和重現性。”Urdal說：“從這方面來看，在Ⅰ、Ⅱ期臨床試驗階段開展的鑒定工作非常重要，因此，我們與產品的監管者開展了緊密合作，與他們一起把項目向前推進，最終能獲得有用的臨床數據，這種數據能支撐該產品對總的生存周期產生影響。”

與監管者溝通很重要　　
    與監管者之間的討論最近也使得英國基因療法公司牛津生物醫療（Oxford BioMedica）開始著手開展TroVax的臨床試驗。去年，該公司開展的腎細胞癌Ⅲ期臨床試驗被稱之為TRIST（TroVax的腎免疫療法的生存周期）的臨床試驗被數據和安全性監管委員會明令終止，主要是由于初期的分析顯示這一臨床試驗將不可能達到主要的終點。雖然參加此項臨床試驗的患者被繼續觀察，但是沒有發現更進一步的疫苗應答。在FDA對此項臨床試驗進行回顧后，發現接受TroVax治療的腎細胞癌患者中確實有一部分患者在生存周期上具有優勢。目前，Oxford Biomedica已經獲得提交轉移性直腸癌Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗方案的通知。
    對監管者來說，所面臨的一項重要的挑戰是抗腫瘤疫苗是一種具有多種作用機制、不同排列的治療方法。這種多樣性導致的后果是，沒有一種標準的方法來對這種新的治療方法進行臨床前評價，尤其是基于人體細胞的治療方法。“具有人體特征的產品將會被具有免疫活性的動物所拒絕，因此評價非常困難，也不可能獲得可以開展臨床前的藥學和毒理學測試的相關動物模型。”EMEA細胞產品工作小組成員、德國血清與疫苗管理局（Paul-Ehrlich-Institut）的Thomas Hinz如是說。
      因此，通過一切可能的途徑對疫苗的效果和毒性進行測試非常重要，只有這樣才能滿足監管者的要求，才能開展Ⅰ期臨床試驗。為了幫助研究機構解決這些難題，EMEA和FDA已經發布了細胞和基因治療產品的指導原則。Hinz說：“研究發起者和監管機構保持接觸非常重要，尤其是在研究初期，只有這樣我們才能共同找到解決問題的辦法。”
　　
制定合理的臨床試驗方案　　
    抗腫瘤疫苗的最大耐受劑量選擇也非常困難，尤其是與傳統的抗腫瘤藥物相比較的時候。例如，在抑制細胞生長的藥物或細胞毒藥物的研發過程中，通過Ⅰ期臨床試驗就能確定這些藥物最大的耐受劑量，從而能獲得Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗中的推薦劑量。但是抗腫瘤疫苗毒性并不大，因此，通常只能借鑒患者的免疫應答來確定最佳劑量。德國血清與疫苗管理局的Martina Schüssler-Lenz先生如是說。
     這種免疫應答經常會被混淆，因為接受疫苗治療的患者在此之前已經接受過其他抗腫瘤藥物的治療。這些藥物會給免疫系統造成傷害，從而難以確定被抗腫瘤疫苗誘發的免疫應答。“研究公司經常沒有把握對Ⅰ期臨床試驗中的免疫應答進行界定，從而也不能確定后期試驗階段中的最佳劑量。”Schüssler-Lenz說。這通常會為疫苗的研發帶來連鎖效應。
     從Ⅱ期臨床試驗向Ⅲ期臨床試驗過渡同樣取決于產品的特性，特別是與療效相關的特性。“如果沒有獲得足夠的產品有效數據就去開展Ⅲ期臨床試驗會冒很大的風險。”Schüssler-Lenz說。而且，Ⅲ期臨床試驗中的試驗終點設計也是監管者面臨的又一項挑戰。“我們經常確定新的Ⅲ期臨床試驗終點，但是這些試驗終點也沒有經過證實，或者在改善和延長患者生命方面也沒有意義。”
    除了制定合適的臨床試驗方案之外，提高抗腫瘤疫苗成功的一個關鍵性策略是與被腫瘤激活的免疫抑制系統作斗爭。美國馬里蘭州約翰霍普金斯大學醫學院腫瘤和皮膚科教授Lieping Chen認為：“了解和處理這些調控機制對腫瘤免疫治療來說非常重要。”這意味著抗腫瘤疫苗將從免疫系統調節策略中獲益，這種策略主要是解除免疫抑制。“實施上，一種合理的、結合腫瘤免疫療法的抗腫瘤疫苗的臨床試驗方案，正在成為一個越來越重要的方向。”
    上述的免疫調節策略既包括了非特異性的免疫治療方法還包括了能激活免疫系統的抗體。例如，白細胞介素2是一種普通的T細胞激活因子，已經獲得FDA批準用于治療腫瘤。Rosenberg表示，白細胞介素2能使黑色素瘤和腎癌患者中15%的患者腫瘤縮小。
    Ipilimumab與抗腫瘤疫苗MDX-1379聯合使用正處于Ⅲ期臨床試驗階段，Ipilimumab是Medarex和百時美施貴寶公司合作開發的一只免疫系統激活抗體，為細胞毒T淋巴細胞相關抗原4（CTLA4）特定的抗體。“利用CTLA4抗體的理由是，這種抗體被認為能阻斷對免疫系統產生負面影響的抑制系統，”Chen還補充說，其他能調控免疫抑制系統或免疫應答檢查點的抗體也正在研究中。
    無論采取哪種研究方法，臨床研究人員和臨床試驗的發起者正在朝著抗腫瘤疫苗研發過程的未來邁進，Gilboa提出了如下建議：研發者需要找到最好的接種抗原，找到最好的接種途徑，對用藥時間和劑量進行優化，“如果你僅僅顧及其中的某一個方面，臨床試驗將走向失敗”。

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