【達(dá)伯舒適應(yīng)癥】
達(dá)伯舒適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。
本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和緩解持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計(jì)劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)信迪利單抗治療相對于標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

【達(dá)伯舒用法用量】
達(dá)伯舒須在有腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥。
推薦劑量
達(dá)伯舒采用靜脈輸注的方式給藥，靜脈輸注的推薦劑量為200mg,每3周給一次，直至出現(xiàn)疾病進(jìn)展或產(chǎn)生不可耐受的毒性。
有可能觀察到非典型反應(yīng)(例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小)。如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有疾病進(jìn)展的初步證據(jù)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用達(dá)伯舒治療，直全證實(shí)疾病進(jìn)展。
根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥。不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請見表1所述。有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項(xiàng)]。
特殊人群
肝功能不全
目前達(dá)伯舒尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用達(dá)伯舒，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
腎功能不全
目前達(dá)伯舒尚無針對中重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度腎功能不全患者不推薦使用。輕度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用達(dá)伯舒，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
兒童人群
尚無達(dá)伯舒在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。
老年人群
達(dá)伯舒目前在>65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。
給藥方法
達(dá)伯舒靜脈輸注時間應(yīng)在30~60分鐘內(nèi)。達(dá)伯舒不得通過靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。
給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下:
溶液制備和輸液
●請勿搖晃藥瓶。
●使用前將藥瓶恢復(fù)至室溫(25°C或以下)。
●藥瓶從冰箱取出后，稀釋前可在室溫下(25％C或以下)最長放置24小時。
●給藥前應(yīng)目測注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。達(dá)伯舒是一種澄明至微乳光、無色至淡黃色液體，無異物。如觀察到可見顆粒，應(yīng)丟棄藥瓶。
●抽取2瓶達(dá)伯舒注射液(200mg),轉(zhuǎn)移到含有9mg/ml(0.9％)氯化鈉溶液的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1.5~5.0mg/ml.將稀釋液輕輕翻轉(zhuǎn)混勻。
●從微生物學(xué)的角度，達(dá)伯舒一經(jīng)稀釋必須立即使用，不得冷凍。達(dá)伯舒穩(wěn)定性研究表明，2~8°C避光可保存24小時，該24小時包括20~25°C室內(nèi)光照下最多保存6小時(6小時包括給藥時間)。冷藏后，藥瓶和/或靜脈輸液袋必須在使用前恢復(fù)至室溫。輸注時所采用的輸液管必須配有-一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2μm)。輸液時間在30~60分鐘內(nèi)。
●請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。
●達(dá)伯舒僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用藥物。

【達(dá)伯舒注意事項(xiàng)】
免疫相關(guān)不良反應(yīng)
接受達(dá)伯舒治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)，包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在達(dá)伯舒治療期間及停藥以后，可能累及任何組織器官。
對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的，并且可通過中斷達(dá)伯舒治療、皮質(zhì)類固醇治療和/或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng),根據(jù)臨床指征，給予1~2mgkg天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。
達(dá)伯舒給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~1級(除外內(nèi)分泌疾病),以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至≤10mg/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。
免疫相關(guān)性肺炎
已經(jīng)在達(dá)伯舒治療中觀察到了免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學(xué)改變(例如局部毛玻璃樣混濁、斑塊樣浸潤)。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、肺功能、動脈血壓飽和度等檢查進(jìn)行評估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對于2級免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，出現(xiàn)3級或4級或復(fù)發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性腹瀉的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和疾病相關(guān)性病因。2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療。4級或復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎,應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。應(yīng)考慮腸穿孔的潛在風(fēng)險，必要時行影像學(xué)和/或內(nèi)鏡檢查以確認(rèn)。
免疫相關(guān)性肝炎
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性肝炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者肝功能的變化及肝炎相應(yīng)的癥狀和體征，并排除感染及與基礎(chǔ)疾病相關(guān)的病因。如發(fā)生免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)增加肝功能檢測頻率。2級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療。3級或4級免疫相關(guān)性肝炎，應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性腎炎
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性腎炎報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)定期(每個月)監(jiān)測患者腎功能的變化及腎炎相應(yīng)的癥狀和體征。如發(fā)生免疫相關(guān)性腎炎，應(yīng)增加腎功能檢測頻率。多數(shù)出現(xiàn)血清肌酐升高的患者無臨床癥狀。應(yīng)排除腎功能損傷的其他病因。2級或3級血肌酐升高應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療。4級血肌酐升高應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見(用法用量)。
免疫相關(guān)性內(nèi)分泌疾病
甲狀腺及甲狀旁腺疾病
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有甲狀腺、甲狀旁腺功能紊亂的報告，包括甲狀腺功能亢進(jìn)、甲狀腺功能減退、甲狀腺炎、甲狀腺腫塊、甲狀腺腫、甲狀旁腺功能減退癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者甲狀腺功能的變化及相應(yīng)的臨床癥狀和體征。對于癥狀性2級或3級甲狀腺功能減退，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并根據(jù)需要開始甲狀腺激素替代治療。對于癥狀性2級或3級甲狀腺亢進(jìn)，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并根據(jù)需要給予抗甲狀腺藥物。如果懷疑有甲狀腺急性炎癥，可考慮暫停達(dá)伯舒治療并給予皮質(zhì)類固醇治療。當(dāng)甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進(jìn)的癥狀改善及甲狀腺功能檢查恢復(fù)，可根據(jù)臨床需要重新開始達(dá)伯舒治療。對于4級甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退，須永久停止達(dá)伯舒治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測甲狀腺功能，確保恰當(dāng)?shù)募に靥娲�治療。發(fā)生其他甲狀腺疾病時應(yīng)對患者甲狀腺功能的變化進(jìn)行監(jiān)測。發(fā)生甲狀旁腺疾病時，應(yīng)監(jiān)測甲狀旁腺功能和f鈣水平。發(fā)生癥狀性2級或3級甲狀旁腺功能異常時，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，發(fā)生4級甲狀旁腺功能異常時應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。
垂體炎
接受達(dá)伯舒治療的患者報告了垂體炎(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對垂體炎患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測(包括垂體功能減退和繼發(fā)性腎上腺功能不全),并排除其他病因。監(jiān)測和評估垂體和關(guān)的激素水平，必要時行功能試驗(yàn)，考慮垂體MRI檢查和自身免疫性抗體檢查。發(fā)生癥狀性2級或3級垂體炎時應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并根據(jù)臨床需要給予激素替代治療。如果懷疑急性垂體炎，可給予皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級垂體炎時必須永久停止達(dá)伯舒治療。應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測垂體功能、腎上腺功能和激素水平，根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。
腎上腺功能不全
接受達(dá)伯舒治療的患者報告了腎上腺功能不全(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對腎上腺功能不全患者的體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測,并排除其他病因。監(jiān)測和評估腎上腺功能相關(guān)的激素水平，必要時行功能試驗(yàn)。發(fā)生癥狀性2級腎上腺功能不全時應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并根據(jù)臨床需要給予皮質(zhì)類固醇替代治療。發(fā)生3~4級腎上腺功能不全時必須永久停止達(dá)伯舒治療。根據(jù)臨床指征給予皮質(zhì)類固醇和其他激素替代療法(參見[用法用量])。
高血糖癥及1型糖尿病
接受達(dá)伯舒治療的患者報告了高血糖癥和1型糖尿病(參見[不良反應(yīng))。應(yīng)對患者的高d糖或其他糖尿病體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。根據(jù)臨床需要給予胰島素替代治療。3級高血糖癥或1型糖尿病患者應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，4級高血糖癥或1型糖尿病患者必須永久停止達(dá)伯舒治療，應(yīng)繼續(xù)監(jiān)測血糖水平，確保適當(dāng)?shù)囊葝u素替代治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)報告(參見[不良反應(yīng)))。對1級或2級皮疹，可繼續(xù)達(dá)伯舒治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生3級皮疹時應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并對癥治療或進(jìn)行局部皮質(zhì)類固醇治療。發(fā)生4級皮疹、確診SJS或TEN時應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量)。
免疫相關(guān)性胰腺炎
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性胰腺炎報告(參見[不良反應(yīng))。應(yīng):對血淀粉酶和脂肪酶(治療開始時、治療期間定期以及基于臨床評估具有指征時)及胰腺炎相關(guān)的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測。發(fā)生3級或4級血淀粉酶升高或脂肪酶升高、2級或3級胰腺炎時，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療。發(fā)生4級胰腺炎或任何級別復(fù)發(fā)的胰腺炎時，應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。
免疫性相關(guān)血小板減少癥
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性血小板減少癥報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)密切監(jiān)測患者血小板水平及有無出血傾向的癥狀和體征，如牙齦出血、瘀斑、血尿等癥狀，并排除其他病因及合并用藥因素。發(fā)生3級血小板減少時，應(yīng)該暫停用藥，給予對癥支持治療，直至改善至0~1級，根據(jù)臨床判斷是否給予皮質(zhì)類固醇治療及是否可重新開始達(dá)伯舒治療。發(fā)生4級血小板減少時，永久停藥并積極對癥處理，必要時給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性心肌炎
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有免疫相關(guān)性心肌炎報告，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)對心肌炎的臨床體征和癥狀進(jìn)行監(jiān)測，對于疑似免疫相關(guān)性心肌炎，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因，并進(jìn)行心肌酶譜等相關(guān)檢查。發(fā)生2級心肌炎時，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，心肌炎恢復(fù)至0-1級后能否重新開始達(dá)伯舒治療的安全性尚不明確。發(fā)生3級或4級心肌炎時，應(yīng)永久停止達(dá)伯舒治療，并給予皮質(zhì)類固醇治療，應(yīng)密切監(jiān)測心肌酶譜、心功能等(參見[用法用量])。
免疫相關(guān)性神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)
外周神經(jīng)毒性
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有外周神經(jīng)毒性報告(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生2級外周神經(jīng)毒性應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，3級或4級外周神經(jīng)毒性必須永久停止達(dá)伯舒治療(參見[用法用量])。
重癥肌無力
在接受達(dá)伯舒治療的患者中有重癥肌無力致死病例報告(參見[不良反應(yīng)])。發(fā)生2級重癥肌無力應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療，給予口服吡啶斯的明治療，可根據(jù)癥狀增加劑量，并考慮開始給予皮質(zhì)類固醇治療。3級或4級重癥肌無力必須永久停止達(dá)伯舒治療，開始皮質(zhì)類固醇治療，監(jiān)測癥狀、肺功能和神經(jīng)系統(tǒng)評估，根據(jù)臨床指征可給予血漿置換或靜脈用丙種球蛋白等治療(參見[用法用量])。
其他免疫相關(guān)性不良反應(yīng)
在不同劑量和腫瘤類型的達(dá)伯舒臨末試驗(yàn)中，還有小于1％的患者報告了關(guān)節(jié)痛和肢體疼痛(參見[不良反應(yīng)])。其他抗PD-1/PD-L1抗體也報告了未曾在達(dá)伯舒治療中觀察到的其他免疫相關(guān)不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])。
對于其他疑似免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行充分的評估以確認(rèn)病因或排除其他病因。根據(jù)不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度，首次發(fā)生2級或3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，應(yīng)暫停達(dá)伯舒治療。對于任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)(除外內(nèi)分泌疾病)和任何4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)，必須永久停止達(dá)伯舒治療，根據(jù)臨床指征，給予皮質(zhì)類固醇治療(參見[用法用量])。
經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤患者異體造血干細(xì)胞移植并發(fā)癥在同類抗PD-1抗體產(chǎn)品中，在治療開始前或終止后進(jìn)行異體造血干細(xì)胞移植(HSCT)，均有致命和嚴(yán)重并發(fā)癥報道。移植相關(guān)并發(fā)癥包括超急性移植物抗宿主病(GVHD)、急性GVHD、慢性GVHD、降低強(qiáng)度預(yù)處理后發(fā)生的肝靜脈閉塞性疾病(VOD)和需要皮質(zhì)類固醇治療的發(fā)熱綜合征。需要密切監(jiān)測患者的移植相關(guān)并發(fā)癥，并及時進(jìn)行干預(yù)。需要評估同種異體HSCT之前或之后使用抗PD-1抗體治療的獲益與風(fēng)險。
輸液反應(yīng)
已經(jīng)在達(dá)伯舒臨床試驗(yàn)中觀察到3級和4級輸液反應(yīng)(參見(不良反應(yīng)])。出:現(xiàn)2級輸液反應(yīng)時，應(yīng)降低滴速或暫停給藥，當(dāng)癥狀緩解后可考慮恢復(fù)用藥并密切觀察。如果出現(xiàn)3級或4級輸液反應(yīng)，必須停止輸液并永久停止達(dá)伯舒治療，給予適當(dāng)?shù)乃幬镏委?參見[用法用量])。
對駕駛和操作機(jī)器能力的影響
基于達(dá)伯舒可能出現(xiàn)乏力等不良反應(yīng)(參見[不良反應(yīng)])，因此，建議患者在駕駛或操作機(jī)器期間慎用達(dá)伯舒，直至確定達(dá)伯舒不會對其產(chǎn)生不良影響。
配伍禁忌
在沒有進(jìn)行配伍性研究的情況下，達(dá)伯舒不得與其他醫(yī)藥產(chǎn)品混合。達(dá)伯舒不應(yīng)與其它醫(yī)藥產(chǎn)品經(jīng)相同的靜脈通道合并輸注。

【達(dá)伯舒禁忌】
對本說明書[成份]項(xiàng)下的活性成份或輔料過敏者禁用。

【達(dá)伯舒性狀】
達(dá)伯舒為澄明至微乳光，無色至淡黃色液體，無異物。

【達(dá)伯舒有效期】
24個月。

【達(dá)伯舒批準(zhǔn)文號】
國藥準(zhǔn)字S20180016

【達(dá)伯舒生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:信達(dá)生物制藥(蘇州)有限公司
企業(yè)地址:蘇州市工業(yè)園區(qū)東平街168號
生產(chǎn)地址:蘇州市工業(yè)園區(qū)東平街168號
郵政編碼:215123
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