HER2陽性乳腺癌診療策略

    本屆全國乳腺癌會議上，中國抗癌協會乳腺癌專業委員會介紹了人表皮生長因子受體（HER2）陽性乳腺癌診療專家共識的初步意見。現整理如下，與讀者共享。

HER2檢測建議
    HER2是乳腺癌重要的預后指標和靶向HER2藥物療效的預后指標，建議臨床應明確每一位乳腺癌患者的HER2表達情況。
    靶向HER2藥物治療適應證是HER2陽性乳腺癌，不建議區分HER2是否為“過表達”與“低表達”。
    HER2陽性的定義是標準免疫組化（IHC）檢測結果為（+++），或原位熒光雜交法（FISH）檢測陽性，二者滿足其一，臨床即可判定檢測結果為HER2陽性；如免疫組化檢測結果為HER2（++），臨床應進一步行FISH檢測以期明確；如標準實驗室免疫組化檢測結果顯示HER2（-）或HER2（+），則應斷定為HER2陰性；以上結果的判定均以在標準實驗室內進行為前提。
    HER2陽性結果也可通過標準實驗室FISH或顯色原位雜交（CISH）檢測判定：結果顯示陽性者可直接判定為“HER2陽性”；如果所得結果為臨界值，則應根據免疫組化結果進行判定。
    如患者臨床表現不符合HER2陰性特點而被懷疑為HER2陽性者，或復發轉移患者為爭取治療機會，建議重新檢測其HER2表達情況；重新檢測時，可采用原發腫瘤標本進行檢測，但更推薦行復發病灶再活檢；重新檢測方法同樣可以采用IHC或FISH方法。

HER2陽性晚期乳腺癌治療方案
    對于HER2陽性晚期復發轉移乳腺癌患者，曲妥珠單抗應為其治療方案中的基礎用藥，同時結合患者激素受體狀況、既往（新）輔助治療用藥情況及一般情況等因素，選擇具體治療方案。
    臨床研究結果表明，曲妥珠單抗單藥治療HER2陽性轉移性乳腺癌有一定療效。但更多臨床研究顯示，曲妥珠單抗與化療藥物聯合臨床療效更好。
    兩項關鍵性研究H0648G和M77001奠定了曲妥珠單抗聯合紫杉類藥物作為HER2陽性晚期乳腺癌一線治療藥物的地位。
    在H0648G研究中，紫杉醇同時加用曲妥珠單抗能改善客觀緩解率（ORR）和疾病進展時間（TTP），中位總生存期（OS）從17.9個月增至24.8個月。M77001研究比較了曲妥珠單抗聯合多西他賽和單用多西他賽作為一線治療的療效和安全性，結果顯示聯合組中位OS明顯延長（31.2個月對 22.7個月），長期生存率聯合組也明顯提高。兩項研究中聯合組心臟等不良事件發生率未見明顯增加。
    對于術后蒽環類藥物化療失敗的HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗聯合紫杉醇或多西紫杉醇可以作為首選的一線方案；對于術后紫杉類藥物治療失敗的HER2陽性乳腺癌患者，曲妥珠單抗可以聯合長春瑞濱、鉑類、卡培他濱（希羅達）等藥物，以達到保留HER2靶向療效的目的。
    Ⅲ期TAnDEM臨床研究比較了阿那曲唑單藥或聯合曲妥珠單抗每周方案治療HER2及雌激素受體雙陽性的轉移性乳腺癌療效。結果顯示，聯用組至TTP延長1倍（4.8個月對2.4個月，P=0.0016），OS也明顯延長（28.5個對17.2個月，P=0.048），心臟事件未見明顯增加。
    對于HER2陽性、激素受體ER/PR陽性晚期乳腺癌，曲妥珠單抗聯合阿那曲唑一線治療方案使其無進展生存期（PFS）、臨床獲益率（CBR）和至TTP均顯著優于阿那曲唑單藥。因此，曲妥珠單抗聯合芳香化酶抑制劑可以用于治療HER2、激素受體陽性的絕經后轉移性乳腺癌患者。
    應用傳統細胞毒藥物治療時出現疾病進展，即意味著需要更換治療方案。但HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗聯合化療治療中患者出現疾病進展時，可繼續保留曲妥珠單抗，同時換用其他聯合化療方案治療。
    Hermine隊列研究結果顯示，疾病進展后持續曲妥珠單抗治療和中斷曲妥珠單抗治療的兩組患者的中位PFS分別為10.1個月和7.1個月。持續曲妥珠單抗治療組患者中位OS顯著延長，在隨訪27.8個月后尚未達到，中斷曲妥珠單抗治療組僅為16.8個月。而自疾病進展之后的中位OS，兩組患者分別為21.3個月和4.6個月。
    Hermine隊列研究證實，在轉移性乳腺癌治療期間，應用曲妥珠單抗持續抑制HER2信號系統可保證患者得到明確的臨床獲益。
    拉帕替尼聯合卡培他濱（希羅達）方案可以作為HER2陽性乳腺癌曲妥珠單抗聯合化療方案失敗后的選擇方案之一。

曲妥珠單抗輔助治療應用基本原則和進展
    曲妥珠單抗輔助治療方案首推（多柔比星+環磷酰胺）序貫（多西他賽+曲妥珠單抗）（AC→TH）方案；對于不適用蒽環類藥物的患者，可以用多西紫杉醇+卡鉑+曲妥珠單抗（TCH）方案，也可在結束化療后應用曲妥珠單抗1年；處于無病狀態的患者在輔助治療結束后，可考慮應用曲妥珠單抗。
    HERA研究是曲妥珠單抗用于HER2陽性乳腺癌輔助治療最大規模的臨床研究。結果顯示：隨訪1年時，曲妥珠單抗治療組與對照組相比復發風險降低46%（P<0.001），遠處轉移風險下降51%（P<0.001）；中位隨訪2年數據表明，曲妥珠單抗輔助治療的患者死亡風險和復發風險均顯著降低（P=0.0115，P<0.0001）；4年隨訪結果顯示，曲妥珠單抗治療組較觀察組，可顯著改善HER2陽性乳腺癌患者無病生存期（DFS，78.6%對72.2%，P＜0.0001），且具有良好的心臟安全性和耐受性。HERA研究有力證實了曲妥珠單抗在早期乳腺癌輔助治療中能夠帶給經治患者長期獲益。

曲妥珠單抗輔助治療可選方案
    AC→TH方案 表阿霉素或阿霉素，環磷酰胺，1/21天使用4周期，然后紫杉醇或多西紫杉醇4周期，同時曲妥珠單抗周療2 mg/kg（首劑4 mg/kg）或三周一次6 mg/kg（首劑8 mg/kg），共計1年。
    TCH方案 多西紫杉醇75 mg/m²，卡鉑AUC 6，21天為一個治療周期，共計6周期，同時采用曲妥珠單抗周療，化療結束后曲妥珠單抗6 mg/kg，三周一次，至1年。
    標準化療后單用曲妥珠單抗 曲妥珠單抗治療方案為6 mg/kg（首劑8 mg/kg），每3周方案，治療時間為1年。
HER2陽性早期乳腺癌曲妥珠單抗輔助治療推薦的合適用藥療程為1年，而不推薦9周短期方案以及2年長期方案。

HER2陽性乳腺癌新輔助治療問題
    決定采用新輔助治療方案之前，臨床應盡早明確患者ER/HER2表達情況，以避免錯過HER2靶向治療的最佳時機。
    目前已有的證據支持（多西紫杉醇+曲妥珠單抗）序貫曲妥珠單抗+（環磷酰胺+表阿霉素+5-氟尿嘧啶）+手術以及曲妥珠單抗+（蒽環類+紫杉類）序貫多西他賽+曲妥珠單抗+手術兩種方案。
    較早關于新輔助治療的循證醫學證據來自MD安德森腫瘤中心（MDACC）研究數據。該研究顯示，曲妥珠單抗聯合化療使患者病理學完全緩解率（pCR）高達65.2%，顯著高于單純化療組的26.3%（P=0.016）。對于需要接受術前新輔助化療的HER2陽性患者，可以考慮曲妥珠單抗聯合化療。
    在NOAH研究中，曲妥珠單抗聯合化療治療局部進展的HER2陽性乳腺癌患者，pCR可較單純化療成倍提高（43%對23%）；同時，患者原發灶及淋巴結的總病理學緩解率（tpCR）亦有顯著提高（38%對20%），而心臟毒性風險在新輔助治療過程中并未顯著升高。
    臨床應用時，要注意短期使用可能獲得更高pCR，但并不一定能獲得更長的DFS，更難以確定OS的改善，也無法代替后續長期的輔助治療。

    關于新輔助治療研究的設計方案要謹慎，須兼顧科學性和倫理學基本原則。
    HER2陽性乳腺癌患者，無論術前采用何種新輔助治療方案，均建議術后輔助治療藥物中包含曲妥珠單抗，治療總療程為1年。

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