【Lapatinib】繼赫賽汀后的第2個(gè)乳腺癌分子靶向新藥(葛蘭素史克生產(chǎn))

Lapatinib是針對(duì)HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制劑,繼曲妥珠單抗(赫賽汀)后的第2個(gè)乳腺癌分子靶向新藥, 針對(duì)HER-1/ HER-2酪氨酸激酶抑制劑，臨床試驗(yàn)顯示對(duì)過(guò)度表達(dá)Her2的復(fù)發(fā)或頑固性炎癥性乳癌有效，對(duì)乳癌腦轉(zhuǎn)移亦有效。其最新的臨床試驗(yàn)成為2006年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)年會(huì)最熱門(mén)的話題。

人ErbB受體屬于I型受體酪氨酸激酶(TK)家族。包括ErbB1(EGFR)、ErbB2(HER2)、ErbB3(HER3)和ErbB4(HER4)。癌癥患者ErbB-1(EGFR)和ErbB-2(HER-2)受體通常過(guò)度表達(dá)或發(fā)生其它改變。目前已知人類(lèi)表皮生長(zhǎng)因子受體-2(ErbB-2、HER-2)是目前認(rèn)識(shí)較為清楚的與乳腺癌關(guān)系密切的人類(lèi)癌基因，它在乳腺癌中的高表達(dá)往往預(yù)示著易有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和腫瘤分化差，預(yù)后不佳。隨著對(duì)HER-2研究的深入，它已經(jīng)成為乳腺癌特異性治療的靶分子之一。

Lapatinib是可逆的酪氨酸激酶抑制劑，能有效抑制ErbB1和ErbB2酪氨酸激酶活性。其作用的機(jī)理為抑制細(xì)胞內(nèi)的EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-2)的ATP位點(diǎn)阻止腫瘤細(xì)胞磷酸化和激活，通過(guò)EGFR(ErbB-1)和HER2(ErbB-1)的同質(zhì)和異質(zhì)二聚體阻斷下調(diào)信號(hào)。

相關(guān)臨床試驗(yàn)：

I 期試驗(yàn)：

雙重EGFR激酶抑制劑Lapatinib可誘導(dǎo)約半數(shù)參加I 期研究的晚期難治性實(shí)體瘤患者出現(xiàn)部分反應(yīng)或疾病穩(wěn)定。藥物相對(duì)無(wú)毒性。

研究人員治療了67例表達(dá)ErbB1和/或過(guò)表達(dá)ErbB2的患者，隨機(jī)指定他們服用5種劑量的lapatinib (每日500至1600 mg)之一。在起始21天的試驗(yàn)期之后，繼續(xù)進(jìn)行治療直到患者出現(xiàn)疾病進(jìn)展、治療毒性或退出試驗(yàn)。研究結(jié)果發(fā)表于2005年8月10日的《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol 2005;23:5305-5313）上。

    作者指出，藥物普遍耐受良好，有44例患者發(fā)生了藥物相關(guān)性不良事件，大多數(shù)為1或2級(jí)腹瀉、皮疹、惡心和疲勞。有5例3級(jí)不良事件（腹痛、皮疹、腹瀉和胃食管反流病），但無(wú)藥物相關(guān)的4級(jí)不良事件或死亡。2例患者中斷治療。在59例評(píng)估疾病狀況的患者中，4例患者有部分反應(yīng)，24例病情穩(wěn)定。每日650至1600 mg 劑量均可觀察到臨床活性。12例患者接受lapatinib治療至少6個(gè)月，4例1年以上。

Ⅱ期試驗(yàn)：

EGF103009為lapatinib治療復(fù)發(fā)和(或)耐受的炎性乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗(yàn),34例患者接受lapatinib 1500 mg/d治療,22例可以評(píng)價(jià)療效,17例接受病理活檢。結(jié)果顯示,HER-2 2/3(+)IHC/FISH(+)組11例中8例獲臨床緩解,HER-1(+)/ErbB2(-)組無(wú)一例緩解。研究初步說(shuō)明,lapatinib對(duì)HER-2陽(yáng)性炎性乳腺癌的療效突出。

另一項(xiàng)試驗(yàn)將lapatinib作為乳腺癌患者應(yīng)用曲妥珠單抗(赫賽汀)治療過(guò)程中出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移的解救治療,共入組39例患者,結(jié)果顯示,盡管進(jìn)行全身療效評(píng)價(jià)時(shí),僅2例獲部分緩解(PR),5例穩(wěn)定(SD)≥16 周,但對(duì)20例腦轉(zhuǎn)移患者進(jìn)行RECIST標(biāo)準(zhǔn)的療效分析發(fā)現(xiàn),5例患者腦轉(zhuǎn)移瘤體積縮小≥30%,3 例腫瘤體積縮小15%~30%。Lapatinib主要不良反應(yīng)是腹瀉和疲勞。該研究表明,lapatinib能夠透過(guò)血腦屏障,對(duì)HER-2陽(yáng)性乳腺癌腦轉(zhuǎn)移療效肯定。

Ⅲ期試驗(yàn)：

（2006年ASCO年會(huì)報(bào)道）一項(xiàng)國(guó)際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，lapatinib聯(lián)合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER-2/neu過(guò)表達(dá)的晚期乳腺癌患者，隨機(jī)分為lapatinib聯(lián)合卡培他濱組和卡培他濱單藥組，兩組中位腫瘤進(jìn)展時(shí)間分別為36.9周和19.7周，聯(lián)合組腦轉(zhuǎn)移的發(fā)生明顯減少，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率相似。研究者認(rèn)為，lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價(jià)值。另一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)顯示，對(duì)于既往標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的EGFR過(guò)表達(dá)晚期腎小細(xì)胞癌患者，lapatinib能阻止腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)患者的總生存期。

Lapatinib（Tykerb）目前是一種試驗(yàn)藥物，仍未得到任何權(quán)威機(jī)構(gòu)的上市批準(zhǔn)。葛蘭素史克計(jì)劃在2006年下半年在美國(guó)和歐洲提出批準(zhǔn)申請(qǐng)。

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