阿片類鎮痛藥與癌癥復發

來源：百濟藥房藥訊作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2009/12/15 10:31:00

    近日，在北美放射治療及腫瘤學會年會上，美國芝加哥大學醫學中心辛格爾頓（Singleton）教授等報告的研究結果引人關注。在過去200年來應用于術后止痛及緩解慢性癌痛的阿片類鎮痛藥物，如嗎啡等，竟然可在體外促進癌細胞增殖，有利于癌癥復發、轉移。查找相關文獻后發現，原來阿片類藥物與癌癥的關系早在數年前就引起了科研人員的關注。

阿片鎮痛與癌癥復發的可疑關聯
    近年來不斷有研究提示，阿片類止痛藥物可能影響乳腺癌和前列腺癌的復發。2006年，通過對129例因乳腺癌接受乳腺切除術或腋窩淋巴結清掃術患者資料的回顧，研究者發現，在50例接受脊柱周圍局部鎮痛的患者中，24個月和36個月時患者的無復發且無轉移生存率均為94%。與之相比，在79例接受術后嗎啡鎮痛的患者中，24個月和36個月時的無復發且無轉移生存率分別為82%和77%［Anesthesiology 2006；105（4）：660］。在另一項研究中，通過對1994-2003年間因患侵襲性前列腺癌而接受手術治療者的回顧分析，研究者發現硬膜外鎮痛聯合全身麻醉與全身麻醉聯合阿片鎮痛相比，可使前列腺癌的復發率降低57%［ Anesthesiology 2008，109（2）：187］。
    《麻醉學》發表的述評認為，上述研究提出了一個問題，應用阿片類藥物鎮痛，可能會影響癌癥患者的無病生存期，但鑒于研究本身的設計缺陷，兩者的相關性及是否存在因果聯系，仍有待前瞻性隨機對照試驗進一步證實［Anesthesiology 2006，105（4）：643］。

阿片與阿片受體拮抗劑對癌癥患者生存期的影響
    長期服用阿片類藥物可導致便秘、瘙癢等外周不良反應。2008年經過FDA批準的外周μ阿片受體拮抗劑甲基納曲酮（MNTX）可使阿片類藥物的外周作用消失，只讓其作用于中樞神經系統，發揮鎮痛功能。幾年前，芝加哥大學的莫斯（Moss）醫師發現，臨床上只能活1-2個月的晚期癌癥患者，在接受MNTX后生存期甚至延長到5-6個月。生存期延長是單純因為胃腸道功能改善，抑或還有其他原因？Moss和Singleton因此詳細研究了阿片類藥物的外周作用。

阿片類藥物促進癌細胞增殖
    近日，在北美放射治療和腫瘤學會年會上，Singleton教授報告的研究指出，在體外試驗中，阿片類藥物可以促進腫瘤細胞的增殖并抑制免疫反應，還可通過加強新生血管生長和減弱屏障功能等作用促進腫瘤血管生成。在手術環境下，減弱屏障功能就可以使得腫瘤更易侵犯正常組織，加上血管生成作用，可共同導致腫瘤復發或轉移。
    進一步研究發現，μ阿片受體是阿片類藥物發揮作用的關鍵——無該受體的小鼠在注射肺癌細胞后不發生癌癥，而正常小鼠在注射肺癌細胞后發生癌癥。
    研究者還發現，MNTX可以拮抗阿片的促腫瘤效應，正常小鼠在注射癌細胞后，MNTX可阻止其體內的腫瘤細胞增殖。研究者認為，MNTX通過拮抗阿片受體的外周作用而阻止腫瘤生成的信號轉導，從而防止癌細胞在小鼠體內的增殖和轉移。
    聯系此前的流行病學和基礎研究的結果，Singleton教授等認為，阿片受體介導的促腫瘤生成作用可能是觀察研究中發現的“阿片類藥物與癌癥復發、轉移相關”的可能解釋。Moss醫師認為，如果此作用能在臨床研究中得到證實，則手術中鎮痛方式的選擇和圍手術期μ阿片受體拮抗劑的應用，將對癌癥患者的生存有重要意義。

鎮痛藥物削弱免疫反應
    幾個月前，麻醉患者安全基金會（APSF）發布簡報（newsletter）討論了麻醉方式與癌癥轉歸之間的關系，指出細胞免疫在防止癌癥復發和轉移中有重要作用，而麻醉、鎮痛藥物將削弱這一重要的防御機制。
    有研究證實，自然殺傷（NK）細胞、T助細胞2（Th2）等可抑制腫瘤生成。在應激狀態下，炎性細胞因子如干擾素、白介素2、Th1細胞因子等，以及β腎上腺素能刺激將會抑制NK細胞的活性，從而促進腫瘤轉移。在人類研究中發現，圍手術期NK活性降低與癌癥相關發病率和死亡率升高有關。
    此前研究顯示，在小鼠中麻醉藥物氯胺酮、硫噴妥鈉、氟烷可降低NK細胞活性，促進肺癌轉移。其中，氯胺酮、硫噴妥鈉可顯著減少血液中單位NK細胞的數目。氯胺酮的作用可能是因為腎上腺素能刺激引起NK細胞活性降低。與此相反，丙泊酚不影響癌癥轉移，可能與其微弱的腎上腺素能拮抗屬性有關。
    另一方面，阿片類藥物卻在對抗癌癥轉移和復發的免疫反應中扮演了“反面角色”。研究發現，在嚙齒類動物中，嗎啡可促進血管生成，有助于乳腺腫瘤的生長。而阿片類藥物抑制人體的細胞和免疫反應，也已經被較多研究證實。

阿片類藥物應用的風險與獲益
    上述研究結果是否意味著嗎啡等阿片類鎮痛藥物應用于患者中可促進腫瘤復發、轉移？WHO三階梯鎮痛方案中阿片類藥物地位顯赫，上述結果是否將改變這一現狀？Moss等研究中提到的MNTX是否可成為合理的替代用藥？帶著上述問題，我們連線了北京軍區總醫院腫瘤內科診療中心劉端祺教授。
    劉端祺教授指出，上述結果缺乏大規模隨機對照試驗的支撐，只在體外和動物試驗中得出。相關觀察試驗的樣本量也比較小，僅憑這些結果就說嗎啡促進腫瘤轉移、復發并且與之有因果關系，顯然有失謹慎。因為體外試驗和動物試驗的結果在大規模人群試驗中往往難以被重復。
    更重要的是，切不可因此擾亂了人們對阿片類鎮痛藥物的正確認識進而影響鎮痛治療。劉教授談到，經過20多年的努力，我國藥用嗎啡的用量提高了數百倍，但按人均計算仍然處于“世界倒數”的水平。在臨床上，阿片類藥物適用于中晚期癌癥患者的鎮痛治療，通常這類患者的免疫功能都比較低下，反而在應用了鎮痛藥物后其生活質量提高，可以耐受其他治療，甚至生存期可延長。片面強調這類藥物的某一點似乎存在的負面作用，將會影響臨床對嗎啡等阿片類鎮痛藥物的應用，從而危害患者的利益。
    劉教授說，目前可供選擇的鎮痛藥物有許多種，每種藥物都有其自身的優勢和劣勢。比如上文中提到的MNTX，其在兒童和老年人中代謝不穩定，在美國也未廣泛應用。其臨床療效和安全性還有待觀察。中國目前也尚未引進該藥物。

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