伊班膦酸:治療轉移性骨病新選擇

導讀：骨癌是指骨骼系統與其他器官一樣會罹患來自任何組織成份腫瘤或來自其他器官的轉移性病變。骨癌發生真正原因，現仍不明確，但可能與骨的過度生長、慢性炎癥刺激、代謝的毛病及放射線等因素有關。骨癌的病理種類包括多發性骨髓瘤、骨性肉瘤、軟性肉瘤、纖維肉瘤等，最常見的惡性骨癌病兆卻是癌轉移至骨頭，尤其在脊椎骨及骨盆骨最常見。近年醫學設備完善等因素，已經使惡性骨癌經治療有五年以上存活率提高到60～70％。

腫瘤生物免疫治療——研究進展
 
轉移性骨病是癌癥患者最常見的嚴重并發癥,尤其在多發性骨髓瘤、乳腺癌、前列腺癌和肺癌患者中多見,所引起的骨痛、病理性骨折、高鈣血癥、脊髓壓迫及相關治療帶來的痛苦等,嚴重影響患者的生活質量。隨著新的治療腫瘤骨轉移藥物的不斷涌現,羅氏腫瘤繼卡培他濱(希羅達)、曲妥珠單抗(赫賽汀)、利妥昔單抗(美羅華)后,抗腫瘤藥物第三代雙膦酸鹽伊班膦酸(邦羅力)亦在中國隆重上市。上市會于2006年7月7日在廣東珠海舉行,來自全國各地的腫瘤學專家出席了邦羅力中國上市會。本次會議由廣東省人民醫院吳一龍教授擔任主席并致開幕辭,英國Velindre癌癥中心Peter J Barrett-Lee博士、我國著名中青年腫瘤治療專家江澤飛教授、張力教授就腫瘤骨轉移的治療及邦羅力在腫瘤轉移的治療研究等內容作了精彩報告。 

    一、雙膦酸鹽的療效和安全性

     目前轉移性骨病常用的雙膦酸鹽有唑來膦酸、帕米膦酸、氯膦酸鹽、伊班膦酸 (邦羅力®,口服或靜注)。臨床前研究對雙膦酸鹽在維生素A誘導的高鈣血癥動物模型體內的療效進行了比較,結果表明邦羅力是接受測試化合物中療效最強的藥物之一,較第一、二代雙膦酸鹽具有更強的抑制維生素A誘導血鈣升高的作用,也是臨床研究中作用最強的破骨細胞抑制劑之一。

     關鍵性Ⅲ期臨床研究MF4265和MF4414/4434對靜脈注射、口服邦羅力治療乳腺癌轉移性骨病的療效及安全性進行了研究。在MF4265試驗中,患者接受靜脈注射邦羅力6 mg(邦羅力組154例,對照組158例);在MF4414/4434試驗中患者口服邦羅力50 mg(邦羅力組287例,對照組277例)。一級終點為事件期段發生率(SMPR)(12周內新發骨骼事件的數目,經時間參數調整并避免相關事件的重復計數);復合終點為脊椎骨折、非脊椎骨折、骨骼放射治療和骨骼手術。

     研究結果顯示,邦羅力(靜脈和口服制劑)可顯著減少轉移性骨病,有效預防骨骼事件的發生,與安慰劑相比,相關風險分別下降了40%和38%。對乳腺癌患者的骨骼標志物研究發現,口服邦羅力和靜脈用唑來膦酸可使骨骼標志物水平分別下降76%和73%,二者療效相似。進一步長期研究表明,邦羅力(靜脈和口服制劑)可長期緩解骨痛癥狀,標準劑量下于治療12周開始顯示緩解骨痛療效;維持治療2年,顯示該藥的耐受性良好(圖1)。

     一項開放、非隨機、對照、前瞻性研究對邦羅力(靜脈和口服制劑)治療肺癌轉移性骨病的療效進行了為期13個月的研究。受試患者接受邦羅力6 mg靜脈注射30分鐘(n=24)或50 mg/d口服(n=4)。所有研究對象均為已確診骨轉移的肺癌患者(n=28):非小細胞肺癌(NSCLC)患者21例、小細胞肺癌(SCLC)患者7例。研究結果顯示,邦羅力可緩解肺癌轉移性骨病患者的骨痛癥狀、改善生活質量:所有患者6周內骨痛癥狀均獲緩解,生活質量得到改善;11周內骨痛降至基線水平以下,并且研究期間骨痛持續低于基線水平;6周內有8例患者不再需要芬太尼貼劑止痛;4周后22例患者接受骨閃爍描記法檢查,顯示骨轉移病灶減少。

     最近有研究者提出,負荷劑量治療(6 mg qd×3天)可迅速緩解骨痛,治療第3天即可顯效,疼痛緩解率達83%~89%(圖2)。

     良好的安全性是邦羅力的另一大優點。早在2003年已有研究開始著手比較標準劑量邦羅力與安慰劑的腎臟安全性。結果顯示,兩者腎臟不良事件發生率相當;長期應用(96周)對腎功能無損害。針對邦羅力負荷劑量的安全性研究亦證實,應用28天后患者血清肌酐水平未見顯著改變(圖3)。

     一項Ⅲ期臨床研究給予62例患者靜脈注射邦羅力總計長達4年,結果顯示無1例腎臟不良事件發生,患者血清肌酐水平無顯著改變。從上述研究結果可以看出,邦羅力無論增加劑量或延長治療時間,對腎功能均無明顯影響。

     由于邦羅力良好的腎臟安全性,使其臨床應用相當便捷。對腎功能不全的患者,即使肌酐清除率低至30ml/min,亦無需調整劑量。15分鐘內快速靜脈輸注對腎功能影響很小,為患者提供了極大的方便;而口服制劑更可避免靜脈注射的痛苦和反復就診的不便。

    二、乳腺癌骨轉移診療基本原則與新策略

     1. 骨轉移的診斷方法

     骨轉移初篩診斷為骨放射性核素掃描(ECT),推薦用于乳腺癌患者出現的骨疼痛、骨折、堿性磷酸酶升高或高鈣血癥等可疑骨轉移的常規初篩診斷檢查;乳腺癌分期>T3N1M0患者的進一步常規分期檢查;也選擇性用于乳腺癌患者的常規分期檢查。對初篩檢查ECT掃描結果異常的患者,應針對可疑骨轉移部位進行磁共振成像(MRI)、CT或X線片檢查以確認骨轉移。

     2. 乳腺癌骨轉移治療

     乳腺癌骨轉移的主要治療手段包括手術、放療、化療、內分泌治療、生物治療等。手術是治療單發病灶的積極手段,放療是有效的局部治療手段。雙膦酸鹽類是有效的藥物治療方法,可預防和治療骨相關事件,減少止痛劑的使用。

     一份涉及95篇文獻的回顧性分析報告顯示,在6個月以上的研究中,與安慰劑比較,雙膦酸鹽可顯著降低骨折、放療需求率和高血鈣的發生率;有證據提示,在長于1年的研究中,雙膦酸鹽可以減少整形手術的需求;使用雙膦酸鹽<6個月,未見到骨相關事件的益處;雙膦酸鹽可顯著延長首次發生骨相關事件的時間,提示在發現有骨轉移后,治療應越早越好。

     邦羅力作為第三代雙膦酸鹽,是腫瘤骨轉移患者的理想之選。邦羅力關鍵性試驗(MF4265)結果顯示,邦羅力(6 mg靜脈注射,第3~4周注射1次,持續96周)可顯著減少新發骨骼事件;邦羅力對于患者骨痛的緩解亦明顯優于安慰劑組,鎮痛作用可維持整個2年的治療期間,并且可全面改善患者的生活質量(圖4)。邦羅力的腎臟安全性研究發現,邦羅力6 mg應用96周的安全性與安慰劑無顯著差異,即不具有腎臟毒性(圖5)。

    三、雙膦酸鹽治療肺癌骨轉移新進展

     惡性晚期肺癌骨轉移的發病率可達30%~40%,在小細胞肺癌中的發病率更高。肺癌中的骨轉移診斷需結合ECT、X線/CT/MRI和生化指標檢查,確診后的1年生存率僅為40%~50%,中位生存時間為6~10個月。肺癌骨轉移治療的基本目標是緩解疼痛、恢復功能、預防或延緩骨骼相關事件(Skeletal Related Event, SRE)的發生。

     在2005年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Kritikos等比較了伊班膦酸6 mg與帕米膦酸90 mg q4w×6個月治療肺癌或乳腺癌骨痛的療效,結果證實了伊班膦酸療效優于帕米膦酸(表1)。2006年ASCO的另一項研究亦證實,伊班膦酸負荷劑量(6 mg,2小時靜脈注射連續3天)是快速緩解肺癌骨痛的理想治療方案。因此,對由肺癌骨轉移所致的骨痛,推薦雙膦酸鹽與止痛藥、化療、放射治療合并使用。同時也應強調,雙膦酸鹽不能取代現有標準的骨轉移疼痛治療模式——止痛藥和局部放射治療。連續3天應用伊班膦酸負荷劑量是快速緩解新發骨骼事件患者疼痛的理想方案。

     治療中的不良反應及監測:對于有腎功能障礙的患者,需調整唑來膦酸劑量并避免與腎毒性藥物聯用,同時應避免滴注時間過快。建議所有患者均應定期(3~6個月)監測蛋白尿,如24小時尿蛋白>500 mg應考慮停藥直到患者腎功能恢復正常。

     由于目前尚無足夠的臨床研究,建議對于開始使用雙膦酸鹽的患者,應持續用藥直到一般情況顯著下降或患者不能耐受,通常不少于6個月。

     總之,此次邦羅力中國上市會圓滿成功,通過與會專家的熱烈討論和研究,就轉移性骨病的診斷與治療達成了共識,一致認為邦羅力的上市將為中國臨床醫生在腫瘤骨轉移治療領域又提供一新選擇。邦羅力除了可顯著減少患者的骨骼事件外,與其他雙膦酸鹽不同的是,其對疼痛的緩解更強、更快,同時也顯示出更好的腎臟安全性,無腎臟毒性的后顧之憂,臨床應用相當便捷。骨轉移專家共識可參見《中國醫學論壇報》2006年3月30日第12版~14版。
 
參考文獻（略）



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