腎癌生物治療臨床進展

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

腎癌生物治療的臨床進展
腫瘤研究與臨床2006年l1月第18卷第l1期
田軍 馬建輝
作者單位：100021北京，
中國醫學科學院中國協和醫科大學腫瘤醫院泌尿外科
【摘要】 生物治療是治療晚期腎癌的有效方法。目前腎癌的臨床一線生物治療主要應用細胞因子白細胞介素一2(IL-2)和干擾素一α(IFN—α)，但緩解率較低，毒副反應發生率高。在處于臨床前期試驗階段的生物治療中，靶向治療顯示了良好的應用前景，其中一些藥物有望在不久的將來用于臨床一線的治療；異基因造血干細胞移植(ASCT)和腫瘤疫苗已顯示了一定的療效，但需要臨床Ⅲ期試驗的驗證；過繼細胞免疫治療和基因治療則需要進行更多的研究，探索其療效和安全性。
【主題詞】 腎腫瘤； 生物治療
【中圖分類號】R737．11 【文獻標識碼】A 【文章編號】 1006—9801(2006)11—0721-05
腎癌是泌尿系統常見的惡性腫瘤，在我國其發病率和死亡率僅次于膀胱癌，居泌尿系統腫瘤的第2位，國、內外的流行病學資料顯示，腎癌的發病率和死亡率均有增高的趨勢。20％一30％的腎癌患者在確診時已為晚期，20％ 一40％的局限性和局部進展性腎癌患者術后可發生遠處轉移。對轉移性腎癌一直缺乏有效的治療方法，其平均生存時間僅7—10個月。20世紀80年代過繼細胞免疫治療開拓了腎癌生物治療的新領域，經過20多年的研究和實踐，生物治療已成為轉移性腎癌最有效的治療方法，目前腎癌臨床的一線生物治療主要應用白細胞介素一2(interleukin一2，IL一2)和干擾素(interferon，IFN)，而靶向治療、腫瘤疫苗、造血干細胞移植、過繼細胞免疫治療和基因治療等也已進人臨床試驗階段，有些治療方法已顯示出良好的應用前景。
1  腎癌臨床一線生物治療
在過去20年中，轉移性腎癌的治療一直以IL一2和IFN—α為主，并被歐洲泌尿外科協會和美國國家綜合癌癥組織(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)推薦為晚期腎癌治療的一線用藥。
1．1 IL-2
(1)靜脈、皮下給藥：Fisher等州總結了1992年美國食品藥品管理局(Federal Drug and Food Administration，FDA)批準靜脈高劑量的IL一2治療晚期腎癌臨床試驗的長期療效，255例患者應用IL一2(60萬一72萬U／kg，1次／8h)，15min內靜脈注射，第1—5天，第15 19天。間隔9 d后重復1次，總有效率為15％(36／255)，其中完全反應(complete response，CR)7％(17／255)，部分反應(partial response，PR)8％(20／255)，隨訪10年，中位生存期16．3個月，CR的患者中60％仍無瘤生存，4例PR的患者手術切除轉移灶后，已無瘤生存65個月，該項研究提示靜脈高劑量IL一2可能能治愈某些晚期腎癌，此篇文獻成為最經典的IL一2治療轉移性腎癌的報道，隨后的許多臨床試驗也驗證了這一結果，IL一2對晚期腎癌的治療也以該試驗為基礎，而靜脈高劑量給藥也成為IL一2治療晚期腎癌的標準方法。然而高劑量IL一2靜脈給藥的有效劑量接近藥物的致死劑量，接受治療的患者需要住監護病房，部分患者需輔助呼吸或用升壓藥維持血壓，死亡率為4％左右，限制了其使用。Yang等嘲開展的前瞻性隨機實驗比較了IL一2靜脈高劑量給藥、靜脈低劑量給藥和皮下注射的療效，雖然3組患者生存率差異無統計學意義，但反應率差別明顯，分別為21％，13％，10％(P=0．048)，而且在13例CR的病例中，10例為高劑量組，3例為靜脈低劑量組。
McDermott等同的研究顯示，IL一2靜脈高劑量給藥的反應率(23．2％)高于低劑量IL一2皮下注射聯合IFN皮下注射的反應率(9．9％)。不同治療方案的IL一2治療晚期腎癌的治療效果見表1。

(2)霧化吸人：
Merimsky等 報道40例腎癌肺轉移的患者，3 d內分3次吸人總量為18 MU的IL一2，患者的中位無進展生存期(progression free surwival,PFS)達到8．7個月，但PR僅1例(2．5％)。德國的一項研究選擇了199例腎癌肺轉移的患者，腎切除術后霧化吸人IL一2，CR為8％，PR為8％，其中35例(18％)生存超過4年。霧化吸人IL一2毒副反應輕，患者耐受性好，但其確切療效尚需大樣本的隨機對照研究進一步證實。
(3)預后指標：一些研究力圖尋找相關的臨床、病理及生物學指標，以選擇IL一2治療可能受益的患者。McDermott等報道IL一2的療效與患者行為狀態評分、轉移灶的數目、姑息性腎切除、治療相關血小板減少程度、甲狀腺功能低下、淋巴細胞反彈性增高、紅細胞生成素水平、治療后TNF和白細胞介素一1(IL一1)升高的水平等因素相關。Upton等報道，病理類型為非透明細胞癌或透明細胞癌中腺樣結構超過50％、含乳頭樣結構、無泡樣結構的患者對IL一2治療不敏感。一項臨床及免疫組化研究發現，對IL一2治療有反應的27例患者中，21例碳酸酐酶Ⅸ(carbonic anhydrase IX，CAIX)高表達，且僅CAIX高表達的患者中位生存期超過5年。CAIX在多數腎透明細胞癌中高表達，而在乳頭狀腺癌和嫌色細胞癌中表達較低，這可能解釋了為什么前者對IL一2治療較敏感，而后兩者則不敏感。
1．2 IFN
IFN靜脈給藥毒副反應大，臨床上多以肌肉或皮下注射給藥。按照受體的不同，IFN主要分為IFN—α，IFN—β和IFN一γ。IFN—α和IFN—β功能相似，IFN—β尚無商業化藥物，臨床實驗表明IFN一γ對轉移性腎癌則無明顯療效。目前主要是IFNα一2a和IFNα一2b用于臨床，對晚期腎癌的Ⅱ期臨床試驗結果顯示其療效無顯著提高，副反應也未見減少。研究顯示IFN治療主要對腎透明細胞癌有效，對腎細胞癌的其他亞型療效不佳。
IFN—α用法通常為每周3次，5—10MU／ITI ，其劑量一反應關系尚不明確，治療的有效率在10％～30％，平均15％，其中CR率為2％左右，治療反應持續時間為6～7個月。近來發表的一項匯總分析表
明，對晚期腎癌患者IFN—Ot明顯優于安慰劑(1年死亡OR=0．56，95％可信區間為0．40～0．77)，可提高患者的生存期3．8個月，若在使用IFN—α前行姑息性腎切除，則較單獨使用IFN—α延長患者的生存期4．8個月，其中對行為狀態好和轉移局限于肺部的患者療效更佳。Pyrhonen等 開展的前瞻性臨床隨機對照研究顯示，IFN—α聯合長春堿較單獨使用長春堿可提高患者的生存期6個月(P：0．004 9)，兩組患者的3年生存率分別為11．7％和5．1％，5年生存率分別為4．1％和0。
Motzer等分析了453例患者IFN一僅治療與預后的關系，其危險因素為低Karnofsky評分、高乳酸脫氫酶、低血紅蛋白、高血鈣、腎癌診斷到IFN—α開始治療的時間<1年。無危險因素組、中危組(1或2個危險因素)及高危組(3個以上危險因素)的中位生存期分別為30，14，5個月。IFN常見副反應為流感樣癥狀，其他包括肝功能異常、貧血、白細胞減少等。不同治療方案的IFN治療晚期腎癌的療效見表2
 
1．3 靶向治療
分子靶向治療是指在腫瘤分子生物學的基礎上，以腫瘤相關的特異分子作為靶點，利用靶分子特異制劑或藥物進行治療的手段。靶向治療是近年來研究的熱點，已有多個商業化的藥物進入臨床試驗或上市，包括對腎癌的治療。
血管生成抑制劑 多數腎透明細胞癌都有VOI1 Hippel—Lindau(VHL)腫瘤抑制基因的突變，引起缺氧誘導因子(hypoxia inducible factor，HIF)的增加，從而啟動血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、血小板源性生長因子一β(platelet—derived growth factor-β，PDGF—β)、轉化生長因子一 (transforming growth factor一α，TGF一α)和促紅細胞生成素(erythropoietin，EPO)轉錄增加，促進新生血管形成和腫瘤的發展。
索拉非尼（sorafenib，多吉美）為Raf激酶抑制劑，能抑制Raf-MEK—ERK傳導通路，從而抑制了VEGF和PDGF。202例晚期腎癌患者口服BAY43—9006(400 mg2次／d)12周， 目標病變縮小>25％的37例(35％)患者繼續開放性治療，其中位PFS時間為48周，目標病變變化≤25％的65例患者則隨機分為sorafenib治療組和安慰劑組，治療12周后，兩組中位生存期分別為23周和6周(P=0．000 1)。一項324例晚期腎癌患者參加的Ⅲ期臨床試驗中，82％
的患者接受過細胞因子治療，sorafenib治療12周后，BAY43—9006組和安慰劑組無進展存活率分別為50％和79％(P<0．000 01)。sorafenib的毒副反應主要為手足綜合征，其他包括乏力、厭食、口腔炎等。
貝伐單抗（Bevacizumab，avastin，阿瓦斯汀)是重組人單克隆抗體，可選擇性地與VEGF結合，減少了細胞質中的VEGF。在一項臨床Ⅱ期試驗中，116例轉移性腎癌患者被隨機分組，Bevacizumab(3～10 mg／kg)治療組的進展時間(time to progression，1TrP)(4．8個月)顯著高于安慰劑組(2．5個月)(P<0．001)，但兩組患者生存率無差別，Bevacizumab的毒副反應主要是低血壓和無癥狀的蛋白尿。
2 小結
IL一2和IFN—α仍然是臨床治療轉移性腎癌的主要方法，但毒副反應發生率高，緩解率低。一些處于臨床試驗階段的生物治療已顯示了一定應用前景，其中血管生成抑制劑有望在不久的將來用于臨床一線治療；ASCT、腫瘤疫苗雖然顯示了一定的療效，但仍需要Ⅲ期臨床試驗的驗證，臨床廣泛應用尚有時日；過繼細胞免疫治療和基因治療都需要進行更多實驗和臨床研究加以探索。
 
參考文獻（略）

 

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