舒尼替尼在腎細胞癌與胃腸道間質瘤靶向治療

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

編者按 2009年4月19日，一場特別的媒體見面會在在北京腫瘤醫院舉行。著名腫瘤學家郭軍教授和沈琳教授應邀出席會議，介紹了靶向治療在腎細胞癌和胃腸道間質瘤領域中的應用現狀和前景，并希望醫務工作者更加注重對患者的心理支持，也呼吁有關社會力量為患者排憂解難。

舒尼替尼在腎細胞癌靶向治療中的應用

    作為腎癌領域的著名專家，北京腫瘤醫院的郭軍教授介紹了腎細胞癌的發病狀況以及舒尼替尼（索坦）為腎細胞癌治療學帶來的重大變革。腎細胞癌是發生于腎小管上皮的惡性腫瘤，其發病率約占所有腫瘤的4%，發病人數每年以2.5%的幅度上升。我國腎細胞癌發病率在泌尿系統腫瘤中居第二位，每年新增患者約2萬～4.7萬例。腎細胞癌的病因較復雜，既有石棉、有機溶劑和石油產品等環境暴露因素參與其中，又有因馮·希佩爾·林道（VHL）綜合征、結節性硬化和遺傳性乳頭狀腎細胞癌等遺傳因素而發病者，此外吸煙和肥胖也會增加其發病風險。

    腎細胞癌的主要治療方法為手術，但有約30%的患者在確診時已有轉移，還有約30%的患者在術后發生轉移。而轉移性腎細胞癌（m腎細胞癌）對放療和化療均不敏感，以往主要的內科治療手段為細胞因子（干擾素或白細胞介素）免疫治療，但其緩解率僅為5%～20%，中位總生存期（OS）僅為5～12個月，患者5年生存率不足5%。因此，腎細胞癌（特別是m腎細胞癌）的傳統治療手段有很大的局限性。

    靶向治療的問世將腎細胞癌的治療向前推進了一大步。通過特異性阻斷相關的信號傳導通路，靶向藥物可抑制血管生成或腫瘤細胞的增殖，同時具有較好的耐受性。數種靶向藥物已經獲得FDA批準用于治療m腎細胞癌，其中多靶點藥物舒尼替尼可將m腎細胞癌患者的中位OS延長至2年以上，該藥用于m腎細胞癌的一線治療已獲得美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）和歐洲泌尿外科學會（EAU）兩大指南的推薦。

    莫策（Mozter）等人進行的Ⅲ期隨機對照研究充分體現了舒尼替尼相對于干擾素-α（INF-α）的一線治療優勢：舒尼替尼組的無進展生存（PFS）達11.0個月，顯著優于INF-α組5.1個月的PFS水平（圖1）；OS達26.5個月，有優于INF-α的趨勢。舒尼替尼治療可使疾病進展和死亡的風險分別下降46%和18%。此外，舒尼替尼組患者的生活質量也顯著優于INF-α組。
圖1 舒尼替尼治療腎細胞癌可較INF-α顯著改善PFS
    郭軍教授隨后報告了北京腫瘤醫院應用舒尼替尼治療腎細胞癌的觀察數據。20例患者完成1周期治療后，30%的患者實現部分緩解（PR），70%的患者疾病穩定，其中11例患者已完成第2周期治療，PR率達36.3%，仍無患者發生疾病進展。

    郭軍教授總結：“在已發表的臨床研究和我們的臨床觀察中，舒尼替尼在治療腎細胞癌方面均體現出優異的療效。未來希望醫患雙方同心協力，聯合社會、患者及其家庭的力量，充分運用靶向治療為患者提供更長的生存期和更好的生活質量。”

胃腸道間質瘤的靶向治療

    北京腫瘤醫院的沈琳教授介紹了靶向藥物為胃腸道間質瘤（GIST）治療帶來的巨大進步。GIST在胃腸道腫瘤中相對少見，發病率約為14.5例/100萬人，我國GIST患者約有3萬人。GIST的特點可以用“難預防、難診斷、難治療”來概括：其病因至今不明，尚無任何預防措施。病程在早期較為隱匿，多無特異性癥狀，初次確診時有15%～50%的GIST患者已進入晚期。手術是唯一有望根治GIST的方法，但有高達50%的患者術后可復發，且復發瘤多生長迅速，并對放療和化療均不敏感，患者常在短期內需要二次甚至反復手術，因此GIST的治療多年以來存在瓶頸。

    靶向治療的崛起給GIST的治療帶來了新的契機。伊馬替尼成為第一個能有效治療GIST的靶向藥物，該藥進行一線治療可使80%～85%的患者獲益。但伊馬替尼的耐藥問題值得重視，有15%的GIST患者對伊馬替尼具有原發性耐藥，在進行18～24個月的治療后另有約42%的患者對伊馬替尼產生繼發性耐藥，這一比例隨著療程延長以每年10%的幅度增加。因此臨床迫切需要二線靶向治療選擇。

    在近年來的多項臨床研究中，舒尼替尼治療對伊馬替尼耐藥或不能耐受的GIST顯示出確切、顯著的療效。一項Ⅲ期臨床研究的中期分析顯示，舒尼替尼二線治療GIST的PFS即較安慰劑顯著延長達3倍以上（27.3周對6.4周，P<0.001），該研究基于倫理考慮提前揭盲，安慰劑組患者可選擇換用舒尼替尼，在此情況下舒尼替尼組的OS仍顯著優于最初應用安慰劑者。根據這項研究，舒尼替尼在多個國家獲批用于GIST的二線治療。在2008年公布結果的一項開放性臨床研究中，1117例GIST接受舒尼替尼二線治療的至疾病進展時間（TTP）和OS分別達到41周和75周。在一項最新研究中，60例GIST患者采用舒尼替尼連續治療方案更將中位OS延長至107周，即超過2年的水平，這樣的療效數據在靶向藥物問世之前是不可想象的，GIST在靶向時代也形成了全新的治療框架（圖2）。目前，舒尼替尼仍是唯一獲得SFDA批準用于伊馬替尼治療失敗或不能耐受患者的靶向藥物。
圖2 靶向時代的GIST診治框架
    沈琳教授隨后介紹，自2002年起北京腫瘤醫院收治的300余例GIST患者以靶向藥物進行了輔助治療、姑息治療和新輔助治療，至今未發生靶向治療相關性死亡，其中大部分患者接受了長期隨訪和基因型分析，積累了靶向治療的寶貴資料。目前來看，各種KIT激酶外顯子突變類型的患者接受伊馬替尼治療后療效和獲益程度可能有所不同，這方面的研究在未來可能對靶向治療的方案選擇產生指導意義。

    目前國內正在進行一系列的臨床研究，這些研究選擇伊瑪替尼治療失敗的患者，隨機分組全部免費接受高劑量伊瑪替尼或舒尼替尼的治療，國家慈善總會也有部分贈藥慈善項目，這些都會給胃腸間質瘤患者減少經濟負擔，甚至完全減免治療費用，但臨床試驗選擇患者的持續時間較短，希望更多的患者能在試驗期間加入這樣的臨床觀察。

    沈琳教授在會議結束之際指出，靶向治療在醫學層面上實現了GIST治療的飛躍，也推動了醫患協作模式的改變�；颊咝睦韺用娴膯栴}值得重視，焦慮、缺乏希望和經濟壓力都是常見的心理負擔。今天GIST正逐漸成為一種可控的慢性疾病，醫護人員與患者交流時應使他們樹立信心，并與患者家庭和社會力量一道為他們排憂解難。

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