盤點(diǎn)2009年晚期腎癌治療新進(jìn)展(上)

導(dǎo)讀：腎癌又稱腎細(xì)胞癌，起源于腎小管上皮細(xì)胞，可發(fā)生于腎實(shí)質(zhì)的任何部位，少數(shù)侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發(fā)病與吸煙、解熱鎮(zhèn)痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關(guān)，另有些職業(yè)如石油、皮革、石棉等產(chǎn)業(yè)工人患病率高。治療主要是手術(shù)切除，放射治療化學(xué)治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應(yīng)用于腎癌，使得該病治療取得突破性進(jìn)展。

郭軍
北京大學(xué)臨床腫瘤學(xué)院|北京腫瘤醫(yī)院腎癌黑色素瘤內(nèi)科
    自2005年美國(guó)FDA批準(zhǔn)多吉美（索拉非尼）用于晚期腎細(xì)胞癌的治療以來(lái)，晚期腎癌的治療療效發(fā)生了劃時(shí)代的巨變，晚期腎癌靶向治療的序幕迅速拉開。不僅原有的4種靶向藥物［多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）、替西羅莫司］臨床研究繼續(xù)得到關(guān)注，2009年3月與10月美國(guó)FDA先后批準(zhǔn)依維莫司（RAD001）與帕唑帕尼（Pazopanib）用于晚期腎癌的治療，使得目前獲得批準(zhǔn)用于晚期腎癌治療的靶向藥物達(dá)到6種，腎癌也因此成為所有腫瘤中靶向治療藥物最多的惡性腫瘤。
新的靶向治療藥物不斷出現(xiàn) 
    在原有多吉美（索拉非尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）、索坦（舒尼替尼）、替西羅莫司等四大靶向治療藥物的基礎(chǔ)上，新的靶向藥物層出不窮,且前景看好，尤其是在抗VEGF等治療失敗的二線治療上。
一線治療 
    2009年10月美國(guó)FDA批準(zhǔn)帕唑帕尼（Pazopanib）用于晚期腎癌的靶向治療，最新2010年版NCCN指南已將其作為1類證據(jù)推薦用于晚期腎癌的一線治療， 帕唑帕尼（Pazopanib）也成為2009年晚期腎癌治療的重要進(jìn)展之一。 
    帕唑帕尼（Pazopanib）是一種新的口服抗血管生成的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑，2009年ASCO大會(huì)公布了VEG105192研究的初步結(jié)果，該研究評(píng)價(jià)了帕唑帕尼（Pazopanib）治療初治或細(xì)胞因子治療失敗或不能耐受細(xì)胞因子治療的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的隨機(jī)安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，共入組435例患者。結(jié)果顯示，帕唑帕尼（Pazopanib）治療組與安慰劑組有效率分別為30%與3%；中位無(wú)進(jìn)展生存（PFS）分別為9.2個(gè)月與4.2個(gè)月。分層分析發(fā)現(xiàn)，一線治療患者中，兩組PFS分別為11.1個(gè)月與2.8個(gè)月。藥物主要不良反應(yīng)為高血壓、腹瀉、毛發(fā)顏色改變、惡心等，常見的實(shí)驗(yàn)室異常為ALT增高。 
    但由于該研究對(duì)照治療選擇了安慰劑治療，且僅部分患者為一線治療，因此試驗(yàn)結(jié)果引起爭(zhēng)議。2008年底啟動(dòng)的VEG108844研究是評(píng)價(jià)帕唑帕尼（Pazopanib）與索坦（舒尼替尼）比較一線治療未治的進(jìn)展期或轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌患者的隨機(jī)對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，包括我院在內(nèi)的數(shù)家醫(yī)院參與了這項(xiàng)國(guó)際多中心研究。這項(xiàng)頭對(duì)頭研究有助于更好地選擇腎癌一線治療的藥物，其結(jié)果值得期待。 
    另外兩種多靶點(diǎn)抗血管生成抑制劑新藥AV-951和Bay 73-4506也在晚期腎癌的一線治療中顯示了較好的療效，2009年ASCO大會(huì)報(bào)告了部分試驗(yàn)結(jié)果。AV-951（Tivozanib）作用的主要靶點(diǎn)為VEGFR1、2、3，較高濃度下可抑制c-Kit及PDGFR。Ⅱ期研究共入組轉(zhuǎn)移性腎癌患者272例，如腫瘤縮小超過25%，繼續(xù)服用AV-951，如不足25%，隨機(jī)分為安慰劑治療組和繼續(xù)治療組。結(jié)果表明，有效率為27.2%（透明細(xì)胞癌為30%），疾病穩(wěn)定率為60.5%，最常見的不良反應(yīng)為高血壓，但手足皮膚反應(yīng)、黏膜炎、蛋白尿的發(fā)生率均低于5%。 
    Bay 73-4506的作用靶點(diǎn)為VEGFR、KIT、RET、FGFR、PDGFR、RAF、p38MAPK，可抑制腫瘤生長(zhǎng)和腫瘤血管的生成。Ⅱ期臨床研究共入組49例轉(zhuǎn)移性腎癌患者（MSKCC評(píng)分中到低危），主要觀察終點(diǎn)為OS。其中33例可評(píng)價(jià)療效，其中PR率為27%，SD率為42%。最常見的不良反應(yīng)包括手足皮膚反應(yīng)、乏力、高血壓、黏膜炎等。兩項(xiàng)研究的PFS及OS均在進(jìn)一步隨訪中。
二線治療 
    轉(zhuǎn)移性腎癌的二線治療方面，既往NCCN指南中僅有多吉美（索拉非尼）推薦作為細(xì)胞因子治療失敗的二線治療，2009年美國(guó)FDA新批準(zhǔn)了兩種靶向藥物，二線治療受到矚目。這兩項(xiàng)藥物為依維莫司（RAD001）與帕唑帕尼（Pazopanib），分別作為1類證據(jù)推薦用于TKI以及細(xì)胞因子治療后的二線治療。 
    RECORD1研究為探討依維莫司（Everolimus，RAD001）治療既往VEGFR-TKI治療（包括阿瓦斯汀（貝伐單抗））失敗的轉(zhuǎn)移性腎癌的國(guó)際多中心隨機(jī)Ⅲ期臨床試驗(yàn)，研究共入組410例患者，結(jié)果顯示，治療組部分緩解（PR）者3例（1%），疾病穩(wěn)定（SD）者171例（63%），而安慰劑組無(wú)PR，SD者44例（32%），兩組的臨床獲益率分別為64%及32%，依維莫司治療顯著延長(zhǎng)中位PFS（4.0個(gè)月vs 1.9個(gè)月）。2009年3月30日，美國(guó)FDA批準(zhǔn)依維莫司治療接受多吉美（索拉非尼）或索坦（舒尼替尼）治療失敗轉(zhuǎn)移性腎癌患者，NCCN將其作為1類證據(jù)推薦用于VEGFR-TKI治療失敗后的二線治療。 
    VEG105192研究中有203例既往細(xì)胞因子失敗的患者，帕唑帕尼（Pazopanib）治療延長(zhǎng)了PFS，兩組分別為7.4個(gè)月與4.2個(gè)月（P<0.001）。基于該試驗(yàn)結(jié)果，NCCN將帕唑帕尼（Pazopanib）作為1類證據(jù)推薦用于細(xì)胞因子治療失敗患者的治療。 
    針對(duì)TKI失敗后的藥物中，值得關(guān)注的主要有抗VEGFR1、2、3的阿西替尼。Ⅱ期臨床研究納入58例既往經(jīng)細(xì)胞因子、多吉美（索拉非尼）及索坦（舒尼替尼）治療失敗的患者，RR為22.4%，中位PFS為7.1個(gè)月，目前正在全球開展其Ⅲ期臨床研究。 
    2009年ASCO大會(huì)報(bào)告了Perifosine、ABT-869等新藥用于VEGFR抑制劑失敗后的臨床治療。其中Perifosine的作用靶點(diǎn)為AKT、MAPK、JNK，其Ⅱ期臨床研究入組一線VEGFR抑制劑治療失敗的轉(zhuǎn)移性患者46例，其中透明細(xì)胞癌37例，結(jié)果顯示，PR率為5%，穩(wěn)定12周以上占43%。而ABT-869是口服的VEGF及PDGFR受體激酶抑制劑，研究入組53例索坦（舒尼替尼）治療進(jìn)展的患者，PR率為18.1%，SD率為 54.5%，中位TTP仍能達(dá)到4.9個(gè)月其結(jié)果令人鼓舞。

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