盤點2009年晚期腎癌治療新進展(下)

導讀：腎癌又稱腎細胞癌，起源于腎小管上皮細胞，可發生于腎實質的任何部位，少數侵及全腎。腎癌的病因未明，但有資料顯示其發病與吸煙、解熱鎮痛藥物、激素、病毒、射線、咖啡、鎘、釷等有關，另有些職業如石油、皮革、石棉等產業工人患病率高。治療主要是手術切除，放射治療化學治療免疫治療等效果不理想，而目前已有多種分子靶向藥物應用于腎癌，使得該病治療取得突破性進展。

原有靶向藥物研究繼續深入
    既往用于轉移性腎癌的靶向藥物包括索坦（舒尼替尼）、多吉美（索拉非尼）、阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯合干擾素-α（IFN-α）、替西羅莫司4種靶向治療藥物，繼續完善其臨床研究，無論是單藥，還是相互間聯合或者與化療聯合，都取得了一定的進展。

單藥治療 
    阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯合干擾素已經被證實可以提高進展期腎癌的有效率，延長無進展生存，歐洲于2007年8月批準其用于轉移性腎癌的治療，NCCN也將其推薦為轉移性腎癌的一線治療。2009年ASCO大會報道了AVOREN研究的最終結果，阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯合干擾素治療組與單藥干擾素治療的客觀有效率分別為31%與12%，中位PFS分別為10.4個月與5.5個月，而兩組OS分別為22.9個月與20.6個月，但由于患者治療失敗后接受了后續治療，未能得到統計學差異。同樣結果在美國CALGB90206研究也得到了證實，聯合治療組和單藥治療組的PFS分別為8.5個月和5.2個月，OS分別為18.3個月和17.4個月。分層分析顯示，兩組MSKCC評分為低危的患者OS分別為32.5個月和33.5個月，中危患者分別為17.7個月和16.1個月，高危患者分別為8.4個月和4.9個月。阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯合IFN-α顯著改善了RR和PFS，且OS有延長趨勢，但未達到統計學差異。正是基于上述結果，美國FDA于2009年8月將其批準用于進展期腎癌的治療。    
    有關索坦（舒尼替尼）的研究主要集中于療效相關因素研究。美國紀念Sloan-Kettering癌癥中心（MSKCC）的一項國際Ⅲ期臨床研究分析了與接受索坦（舒尼替尼）治療者總生存（OS）相關的預后因素。其多變量分析結果顯示，血鈣濃度較低、診斷至治療間隔≥1年、乳酸脫氫酶水平較低、血紅蛋白濃度較高、ECOG行為狀態（PS）評分為0、無骨轉移的患者，其總生存較長。此外，韓國學者的研究結果也證實了索坦（舒尼替尼）治療mRCC的臨床療效與種族無關。

靶向藥物的聯合應用 
    多種靶向藥物在轉移性腎癌的治療方面取得了成功，但總體客觀有效率最高不超過40%，另外有些患者由于不能耐受不良反應，不能接受某些靶向藥物的治療，導致其療效受限。目前已經開始嘗試靶向藥物與細胞因子、靶向藥物與化療及靶向藥物間的聯合，提高客觀有效率與改善生存。 
    現有靶向藥物中，以多吉美（索拉非尼）為主進行的聯合治療嘗試較多，如聯合化療、白介素-2、IL-21、依維莫司等，2009年ASCO大會報告了以多吉美（索拉非尼）聯合吉西他濱與卡培他濱一線治療轉移性腎細胞癌的Ⅱ期臨床研究（SOGUG-02-06試驗），該研究納入40例轉移性腎癌患者，接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid+卡培他濱+吉西他濱聯合治療，21天為一周期，6周期后接受多吉美（索拉非尼）400 mg bid維持治療。結果顯示，患者的PFS為10.32個月，RR為47.22%。最常見的3級以上毒性反應是手足皮膚反應（27.8%），其次為疲乏（16.7%）和中性粒細胞減少（13.9%）。該臨床研究的初步結果優于先前的吉西他濱和卡培他濱治療RCC的結果（PFS 5~8個月，RR 8%~16%）及多吉美（索拉非尼）單藥治療的結果（PFS 6~8個月，RR 5%~24%）。我科單中心、單組研究以多吉美（索拉非尼）聯合吉西他濱、5-氟脲嘧啶（5-FU）治療轉移性腎癌的有效率亦達到37%。 
    另外還有阿瓦斯汀（貝伐單抗）聯合CCI-779治療的研究，共入組患者35例，25例可評價，阿瓦斯汀（貝伐單抗）10 mg/kg,q2w，CCI-779 25 mg qw，結果顯示PR率為16%，SD率為72%，在TKI治療失敗的患者中，臨床獲益率仍有88%。RAD-001聯合多吉美（索拉非尼）治療的Ⅰ期臨床研究，入組患者15例，13例可評價，3例PR，6例穩定；這些研究尚在繼續。

靶向治療藥物序貫應用 
    RECORD-1研究證實了VEGFR-TKI治療失敗后接受依維莫司治療有獲益，這為TKI治療失敗后序貫應用依維莫司治療提供了可靠的循證醫學證據。但除此之外，其他靶向藥物之間如何進行序貫應用，尚無明確證據，這是臨床醫生面臨的新問題。 
    2009年ESMO大會上AVOEN研究公布了一項數據，即采用阿瓦斯汀（貝伐單抗）+IFN→TKI序貫治療的患者中位OS可達38.6個月，值得關注。入組AVOEN研究的649例患者中，BEV+IFN治療組與安慰劑+IFN治療組分別有180例（55%）與202例（63%）治療失敗后接受了后續治療，大部分（分別為148例與171例）接受了1種或2種后續TKI靶向治療，如多吉美（索拉非尼）、索坦（舒尼替尼），結果顯示阿瓦斯汀（貝伐單抗）+IFN治療組與安慰劑+IFN治療組兩組人群接受后續靶向治療后，中位總生存分別為38.6個月與33.6個月。這與索坦（舒尼替尼）Ⅲ期臨床試驗最終結果報告的中位OS 26.4個月有了明顯改善，雖然研究結果仍需要大規模隨機試驗證實，但提示靶向藥物序貫治療可以提高患者的OS。
結語 
    由于腎癌自身的生物學特點，以及基礎研究的發展，使之成為實體瘤中靶向治療獲得成功的典范，相信對于腎癌，尤其是轉移性的腎癌治療，將會擁有更多和更加有效的治療手段。未來的發展趨勢，很有可能是尋找晚期腎癌的生物標志物，用于指導種體化的靶向治療，從而更好地造福晚期腎癌患者。
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