淋巴瘤:治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

導(dǎo)讀：淋巴癌又稱“惡性淋巴瘤”，是中國常見的十大惡性腫瘤之一。放射治療和化學(xué)治療是當(dāng)今治療惡性淋巴瘤的主要措施，分子靶向治療也是近年常用的治療方法之一，并且已取顯著療效，尤其是霍奇金病的治療效果已取得重大進(jìn)展，絕大多數(shù)可能已經(jīng)治愈。避免及控制長期慢性感染、放射線、腎上腺激素等長期刺激；避免有害物質(zhì)損害機(jī)體免疫功能；注意適當(dāng)鍛練身體，規(guī)律的生活、飲食，少飲酒是預(yù)防惡性淋巴瘤的最有效手段。

近年來,對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性不斷深入的認(rèn)識和理解,已為治療惡性淋巴瘤提供了新途徑,例如經(jīng)驗性化療方案MOPP、ABVD和CHOP等的成功應(yīng)用,提示侵襲性淋巴瘤有治愈的可能,這些方案很快被作為非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一線治療方案。盡管如此,對如何優(yōu)化目前已有的NHL治療方案仍存在一些尚未解決的問題。

    惰性(低度惡性)NHL

    目前,對治療低度惡性、惰性NHL的挑戰(zhàn)在于,需要在眾多的治療方法中確定哪一種能明顯影響患者的生存。在過去的40年中,低度惡性淋巴瘤患者的生存率并無明顯改變。

    迄今為止,對初發(fā)低度惡性NHL患者沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。例如,在惰性NHL患者中,即使在聯(lián)合應(yīng)用放療的情況下,無論是單藥化療還是多藥聯(lián)用化療都不能獲得較高的治愈率。并且,沒有任何一種方法能使大多數(shù)患者獲得長期無病生存。表1列出了一些長期隨訪研究的結(jié)果。

    一項由癌癥和白血病研究組B進(jìn)行的隨機(jī)臨床試驗顯示,CHOP-博來霉素方案并不優(yōu)于單用環(huán)磷酰胺治療。因此,“觀察和等待”仍然是無癥狀、伴低腫瘤負(fù)荷和正常血細(xì)胞計數(shù)患者的合理選擇。

   惰性淋巴瘤患者最終由于疾病的自然病程而死亡,這與疾病轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞或更為侵襲性的淋巴瘤有關(guān)。因此,臨床醫(yī)師必須在低度惡性淋巴瘤很早期的時候就對其治療,或?qū)で竽軌虺晒χ委熮D(zhuǎn)化的淋巴瘤的新方法。現(xiàn)在,新的生物制劑如反義寡核苷酸和免疫毒素正被考慮應(yīng)用于低度惡性NHL患者的治療。

   目前正在進(jìn)行評估的治療低度惡性NHL的特異的生物制劑包括利妥昔單抗(抗CD20抗體)、epratuzumab(抗CD22抗體)、alemtuzumab(抗CD52單抗)和IDEC114(抗CD80抗體),其他與細(xì)胞毒性藥物聯(lián)用可能有效的生物制劑包括直接抗Bcl-2的反義寡核苷酸。

    是否異基因造血干細(xì)胞移植在治療惰性NHL中有一定作用?歐洲骨髓移植(EBMT)研究組對惰性淋巴瘤患者(平均44歲)至少4年的隨訪結(jié)果提示,該治療方法的移植物抗宿主病(GVHD)發(fā)生率和治療相關(guān)死亡率較高(約為38%)。

    因此,研究者也對該群患者中所進(jìn)行的非清髓性移植的療效進(jìn)行了研究。該治療組患者的中位隨訪時間為21個月,在20例入組患者中,84%在隨訪2年時仍為無進(jìn)展生存。與傳統(tǒng)異基因移植相比,盡管非清髓性移植的治療相關(guān)死亡率明顯降低,但GVHD的發(fā)生率仍相當(dāng)高。盡管需要隨訪時間更長和病例更多的研究來評估非清髓性移植的療效,但非清髓性移植治療已經(jīng)表現(xiàn)出在細(xì)胞水平的免疫治療作用。

    侵襲性(高度惡性)

    大細(xì)胞NHL

    七十年代中期,CHOP方案被提出用于治療NHL。由于能獲得較高的完全緩解率(大宗臨床試驗證實約為45%~55%)和較高的長期無病生存率(約為30%~35%),CHOP方案很快被接受作為侵襲性NHL的一線治療方案。

    在隨后的20年中,研究者們采用了多種方案試圖提高CHOP方案的治療療效,并因此形成了第二代和第三代的化療方案。這些方案通常包括6~8種化療藥物,但沒有任何一種方案明顯優(yōu)于CHOP方案。并且這些新的方案依從性更差,毒性更大,花費也更多。

    到目前為止,最大的比較CHOP與m-BACOD、MACOP-B和ProMACE-cytaBOM方案的臨床研究是在899例中危和高危侵襲性NHL患者中進(jìn)行的Ⅲ期臨床試驗(表2)。結(jié)果顯示,各治療組間的無疾病生存率和總生存率無明顯差異,但第二、三代化療方案組的治療相關(guān)死亡率更高。該研究結(jié)果提示,CHOP方案仍是治療侵襲性NHL的最佳方案。

    那么是否有其他比CHOP方案更好的方案?最近,研究者提出了一些改良的CHOP方案。這些方案包括增加環(huán)磷酰胺和阿霉素劑量的Mega-CHOP方案,加入依托泊苷的CHOPE(或CHOEP、EPOCH)或甲氨蝶呤(CHOP-M)。然而,這些治療方案中的大多數(shù)都不能提高患者生存率(表3)。自從利妥昔單抗聯(lián)合CHOP方案(R-CHOP)被證實治療侵襲性NHL有效后,其應(yīng)用迅速增加。并且,法國GELA研究組的研究結(jié)果顯示,與標(biāo)準(zhǔn)劑量的CHOP方案相比,R-CHOP治療彌漫大性B細(xì)胞淋巴瘤患者有一定生存優(yōu)勢。

    NHL治療的未來方向

    目前,最重要的是要了解侵襲性NHL的某些表型和分子特征的預(yù)后意義,如凋亡、細(xì)胞周期調(diào)控、細(xì)胞系和細(xì)胞增殖等分子標(biāo)志。通過基因表達(dá)譜分析已發(fā)現(xiàn)兩種明顯不同的侵襲性NHL分子類型,根據(jù)基因表達(dá)模式還可區(qū)分B細(xì)胞分化的不同階段。其中一種NHL型的特征是其基因表達(dá)模式與生發(fā)中心B細(xì)胞相似,而且具有這種模式的NHL患者生存優(yōu)于活化B細(xì)胞的基因表達(dá)模式。

    這些發(fā)現(xiàn)的重要意義在于,我們將來可以依靠分子芯片技術(shù)來識別腫瘤的活化特異基因,如果這些基因?qū)α馨土黾?xì)胞的生存十分重要,那么就可據(jù)此來設(shè)計針對特異位點的新的分子藥物進(jìn)行靶向治療。

    點評 對腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特性認(rèn)識的飛速發(fā)展為惡性淋巴瘤研究提供了新的途徑,但對其治療仍存在挑戰(zhàn)。治療低度惡性淋巴瘤的標(biāo)準(zhǔn)方案是什么?治療侵襲性淋巴瘤是否有比CHOP更好的方案?致力于發(fā)展新的治療藥物的研究應(yīng)該最終有望提高淋巴瘤患者的生存率。
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