腫瘤的免疫治療

　對腫瘤的免疫治療即生物治療或生物反應調節劑(BRM)的應用,是腫瘤治療龐大的理想計劃中的一部分.這些制劑可通過下述一種或幾種機制起作用：(1)通過增加效應細胞的數目或產生一種或幾種可溶性介質(如細胞因子)來刺激機體(宿主)抗腫瘤的效應；(2)降低機體(宿主)抑制性機制；(3)改變腫瘤細胞使其增強免疫原性或通過免疫學處理使其易受損傷；(4)增強機體(宿主)對細胞毒或放射治療的耐受性(如使用粒細胞-集落刺激因子或其他造血因子刺激骨髓功能).前三種機制被認為屬于免疫治療.已知的BRM可能具有免疫學和非免疫學效應即干擾素-α可增強腫瘤細胞上TAA的表達,并可增加NK細胞的活性.也可通過非免疫機制直接抑制腫瘤細胞增殖.

被動性細胞免疫治療

　　將被激活的特異性效應細胞直接輸入患者,但在體內這些細胞不被誘導或擴增,這種療法稱為被動性細胞免疫治療.早期的研究是將病人淋巴細胞在體外經IL-2(T細胞生長因子)處理擴增后,重新輸入病人體內,這些細胞稱為淋巴因子激活的殺傷細胞(LAK細胞).有時,這些細胞首先用一種淋巴細胞致裂原PHA處理,以擴增各種外周淋巴細胞.這種療法是經腫瘤移植物免疫后在腫瘤患者之間相互交叉輸注同種異基因淋巴細胞研究工作的延展.純化的重組IL-2的大量制備增加了LAK細胞技術應用的可行性.該療法在一些惡性黑色素瘤和腎癌病人見到客觀療效.

　　由于在輸入LAK細胞后靜注IL-2具有明顯的毒性作用,因而該療法仍在改進.一種方法是分離與擴增侵入體內腫瘤的淋巴細胞群即腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL).TIL的輸入可減少IL-2的用量,然而仍具有相當的或更強的抗腫瘤作用.

　　另一方法是同時使用干擾素,干擾素可增強腫瘤細胞表面MHC抗原和TAA的表達,從而增強輸入的效應細胞對腫瘤細胞的殺傷,然而緩解者并不常見.

被動性體液免疫治療

　　運用抗腫瘤抗體作為一種被動免疫治療(與主動刺激宿主免疫系統相反)方法,至少已經有100年歷史.由于雜交瘤技術可在體外檢測和能制備大量特異性抗多種多樣動物和人類腫瘤的單克隆抗體,從而增加了本項技術進入人類免疫治療的可能性.

　　抗淋巴細胞血清已應用于慢性淋巴細胞白血病和T與B細胞淋巴瘤,可暫時減少淋巴細胞數量或淋巴結的大小.有些研究指出應用抗與惡性黑色素瘤和淋巴瘤相關的各種抗原的鼠類單抗有顯著效應.目前使用"人類的單克隆抗體"以避免病人對鼠免疫球蛋白的免疫反應.

　　另一種方法是將抗腫瘤單抗與毒素(如蓖麻蛋白,白喉毒素)或與同位素連接,使單克隆抗體把這些毒素專一地帶至腫瘤細胞.目前有一種運用細胞與體液機制的新方法,制備一種雙特異性抗體,即一種與腫瘤細胞起反應的抗體,連接第二種與細胞毒效應細胞起反應的抗體,激發細胞毒細胞更特異地殺傷腫瘤細胞.

主動特異性免疫治療

　　在負荷腫瘤的宿主,設計出能誘導治療性細胞免疫的方法比被動免疫治療方法更具有前途.要誘導一個不發生效應的宿主的免疫性,首先需要一種特殊操作去提呈腫瘤抗原給宿主效應細胞.可使用完整的腫瘤細胞,明確的腫瘤抗原或一般的免疫刺激劑.

　　自體腫瘤細胞(取自患者(宿主))經過照射及神經氨酸酶處理,連接半抗原或者與體外長期培養的細胞株雜交,這已在腎癌,惡性黑色素瘤和其他一些惡性腫瘤病人中應用.晚近,運用遺傳上修正的腫瘤細胞產生免疫刺激因子(包括細胞因子GM-CSF或IL-2；共刺激分子如B7-1和同種異基因MHCⅠ類分子)的方法,在動物實驗已取得成功而臨床試驗正在評估.

　　同種腫瘤細胞(細胞來源于其他病人)已用于急性淋巴細胞白血病和急性非淋巴細胞白血病.將照射過的同種異體腫瘤細胞與BCG或其他佐劑(見下文)注入經強烈化療和放療誘導緩解的患者.有些研究組(不是多數)已報道可使病人緩解期延長或再誘導緩解率提高.

　　腫瘤抗原明確的基礎疫苗是最有希望的腫瘤免疫療法.使用明確的抗原的優點是免疫方法的效應可被評估,這因為一個明確的終末點已可應用(即特異性肽的效應是可檢測的).大量的腫瘤抗原已明確地被識別,并作為腫瘤患者增長的特異性T細胞的攻擊目標.這些抗原包括具有正常序列,但在腫瘤不適當地表達的抗原和在腫瘤發生期間突變基因(癌基因)所產生的抗原.B細胞淋巴瘤有一獨特型抗原,該抗原由克隆性表達的免疫球蛋白序列(獨特型)的可變區所產生,這對腫瘤細胞是獨特的,但在病人中是多變的.

　　對特異性,十分明確的抗原的細胞免疫性(涉及細胞毒性T細胞),在體外可使用在佐劑中短的合成肽或結合自體抗原提呈細胞進行誘導(抗原增強).這些抗原復合物和抗原提呈細胞,再經靜脈輸入,刺激患者T細胞對復合的肽抗原起反應.早期臨床試驗結果表明有顯著療效.使用B細胞淋巴瘤細胞表達的常規合成的獨特型序列的免疫方法也顯示出顯著的有效率.

　　運用表達如CEA一樣的腫瘤相關抗原的重組病毒(如腺病毒,牛痘病毒)亦可誘導抗原特異性免疫.這些病毒衍生的抗原,正用于檢測抗腫瘤的效應.

非特異免疫治療

　　干擾素(IFN)經白細胞(IFN-α和IFN-γ)或纖維母細胞(IFN-β)或用基因重組技術在細菌中合成的干擾素(IFN)是一種糖蛋白,其具有抗腫瘤和抗病毒活性,這種活性部分來源于免疫學介導的機制.由于劑量的不同,IFN可能增強或減弱體液和細胞免疫功能,并可影響巨噬細胞和天然殺傷(NK)細胞活性.IFN也可抑制各種細胞的分裂和某些合成過程.臨床應用已表明在毛細胞白血病,慢性粒細胞白血病和艾滋病相關的卡波西肉瘤病人中干擾素具有抗腫瘤活性.在非霍奇金淋巴瘤,多發性骨髓瘤和卵巢癌中也見到一些輕度療效.IFN有一定的毒性反應,患者可出現發熱,不適,白細胞減少,脫發和肌肉痛.

　　細菌佐劑(如減毒BCG),BCG提取物(如酒精提取殘基),或短小棒狀桿菌滅活的上清液,均曾作過隨機試驗.使用這些細菌佐劑在治療各種腫瘤病人時可加入或不加入腫瘤抗原.通常是單獨與強烈化療或放射治療聯合應用.BCG直接注射入黑色素瘤結節中幾乎總會引起注射部位結節的消退,偶然也可引起遠處非注射部位結節的消退.對膀胱上皮腫瘤病人的BCG腔內滴注可使無病期延長,可能是免疫機制所造成的.某些研究提示MER有助于急性粒細胞白血病患者延長藥物誘導的緩解期,BCG加聯合化療可以延長卵巢癌病人的存活期,對非霍奇金淋巴瘤也可能有效.但大多研究則表明這些免疫佐劑無效.

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