厄貝沙坦(安博維)有效降壓同時全面保護腎臟

由杭州賽諾菲安萬特民生制藥有限公司生產的厄貝沙坦(安博維)于2007年3月8日獲得了SFDA批準用于治療合并高血壓的2型糖尿病腎病,從而成為中國唯一擁有此適應證的抗高血壓藥物。
      安博維之所以獲得此適應證,除了其具有強效降壓作用外,還因為PRIME研究證明安博維有降壓之外的腎臟保護作用。PRIME研究是一項國際多中心前瞻性研究,是評價厄貝沙坦對高血壓伴2型糖尿病腎病患者腎臟保護作用的里程碑式研究。該研究為指南推薦血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)類藥物作為2型糖尿病高血壓患者首選用藥提供了A類證據。在中國2型糖尿病患者中進行的注冊臨床研究也獲得了相似的治療益處。
      高血壓和糖尿病患病率高并呈快速上升趨勢是全球面臨的嚴峻挑戰
      高血壓是一個世界性公共衛生問題。流行病學調查顯示,2000年全球有9.72億成人高血壓患者,預計到2025年將增長60%,達到15.6億。我國高血壓患病情況也不容樂觀,2002年高血壓患者已超過1.6億,但控制率僅為6.1%。
      世界糖尿病患病率也在逐漸增加, WHO的數據顯示,目前全球有1.35億人患糖尿病,預計2025年將增至3億。
      高血壓和糖尿病患者蛋白尿患病率高,2002年在亞洲10個國家或地區進行的篩查(MAPS)顯示,亞洲2型糖尿病合并高血壓患者的蛋白尿患病率為58.6%, 其中微量白蛋白尿(MAU)患病率為39.8%, 大量蛋白尿患病率為18.8%, 在中國患者中分別為42.9%和17%。
      高血壓和蛋白尿同時存在增加2型糖尿病患者死亡率。一項為期12年的隨訪研究發現,蛋白尿和高血壓是2型糖尿病患者死亡的重要危險因素, 與單純糖尿病患者相比,同時伴有高血壓和蛋白尿的糖尿病患者死亡危險最高,在男性患者中是單純糖尿病患者的5倍,在女性患者中是單純糖尿病患者的8倍。
      已公認,糖尿病和高血壓是導致終末期腎病(ESRD)常見的獨立病因。因此對于高血壓伴2型糖尿病患者,除有效降壓外,預防或延緩腎臟疾病進展具有非常重要的臨床意義。
    
     嚴格血壓控制使高血壓伴2型糖尿病患者受益
      UKPDS研究(英國前瞻性糖尿病研究)發現,對于合并高血壓的2型糖尿病患者,與嚴格的血糖控制相比,嚴格的血壓控制能更好地降低患者糖尿病相關死亡、卒中和微血管疾病危險。因此,有效的抗高血壓治療可降低2型糖尿病高血壓患者終點事件發生率和死亡率。
      INVEST研究結果亦顯示,在血壓控制程度相同的情況下(140/90 mmHg),糖尿病患者一級終點事件發生率顯著高于其他患者,提示糖尿病患者需要更嚴格的血壓控制,僅將血壓降至140/90 mmHg是不夠的。HOT研究糖尿病亞組分析顯示,與達到DBP≤90 mmHg的糖尿病患者相比,DBP≤80 mmHg的患者心血管事件危險降低51%(P=0.005),說明嚴格血壓控制為高血壓伴2型糖尿病患者帶來的益處更大。

      基于已有的臨床證據,高血壓指南包括2005《中國高血壓防治指南》均推薦,伴有糖尿病的高血壓患者目標血壓為<130/80 mmHg。
    
      降低蛋白尿可為高血壓伴2型糖尿病患者帶來額外益處
      安博維是一種ARB,通過阻斷血管緊張素Ⅱ與AT1受體的結合降低血壓。此外,還可通過抑制局部組織(如腎臟等)中RAS的高活性,改善組織重構,起到腎臟保護作用。
      PRIME是一項具有里程碑意義的研究,首次證明,在高血壓伴早期或晚期2型糖尿病腎病患者中,安博維300 mg能預防或延緩腎臟疾病進展,且這一腎臟保護作用獨立于血壓降低之外,因此具有重要臨床意義。
      PRIME研究由厄貝沙坦MAU研究(IRMA2)和糖尿病腎病研究(IDNT)兩部分組成。
      1. IRMA2研究:安博維300 mg使高血壓伴MAU和2型糖尿病患者進展至臨床蛋白尿危險降低70%。
      為了評估安博維能否預防或延緩早期2型糖尿病腎病患者從MAU進展至明顯腎臟疾病,590例高血壓伴2型糖尿病和MAU、腎功能正常患者被隨機分為對照組、安博維150 mg組和安博維300 mg組,平均隨訪2年,為了達到相同的目標血壓水平,3組均可加用除ARB、ACEI、二氫吡啶類CCB外的降壓藥物。
      結果顯示,安博維300 mg組出現臨床蛋白尿的患者為5.2%,而安博維150 mg組和對照組分別為9.7%和14.9%, 與對照組相比, 安博維300 mg顯著降低患者進展至臨床蛋白尿危險達70%。
      安博維300 mg使34%的患者尿白蛋白排泄率(UAER)恢復正常 在最后一次隨訪中發現,安博維300 mg組有34%的患者尿白蛋白恢復到正常水平(與對照組相比,P=0.006),而安博維150 mg組和對照組分別為24%和21%。
      足量使用安博維300 mg,持久降低UAER 133例患者在完成2年的治療停藥1個月后隨訪發現,只有安博維300 mg組患者的UAER水平仍維持低水平,較基線值降低45%。而安博維150 mg組和對照組UAER分別上升了11%和14%。證明安博維300 mg是腎臟保護的有效維持劑量,該作用可能與異常的腎臟結構和(或)生化指標得到逆轉有關。
     2. IDNT研究:安博維300 mg有效延緩高血壓伴2型糖尿病晚期腎病進展。
     IDNT研究目的是比較安博維、氨氯地平和對照組對高血壓伴2型糖尿病晚期腎病患者腎病進展、總死亡率和心血管事件死亡率的作用。1715例高血壓伴2型糖尿病和大量蛋白尿患者被隨機分為安博維300 mg組、氨氯地平10 mg組或對照組,平均隨訪2.6年。為達到相同的目標血壓水平,3組均可加用除ARB 、ACEI、CCB以外的降壓藥物。
     結果顯示,與對照組相比,安博維300 mg使達到主要終點(包括血清肌酐升高至基線值2倍,進展至ESRD或任何原因引起的死亡)的危險降低 20%,與氨氯地平組相比,安博維300 mg使達到主要終點的危險降低23%。
     安博維300 mg組血清肌酐翻倍危險降低33% 與對照組相比,安博維組主要終點中血清肌酐翻倍的危險降低了33%(P=0.003),與氨氯地平組相比,這一危險降低了37%(P=0.002)。
     安博維300 mg使進展為ESRD的危險降低23% 將對照組和氨氯地平組合并后與安博維組相比,安博維組進展為ESRD的危險降低了23%(P=0.04)。
     安博維300 mg具有獨立于降壓以外的腎臟保護作用對IDNT研究再分析顯示, 收縮壓與腎臟終點事件正相關,隨著收縮壓升高,腎臟終點事件發生率也增高。在平均收縮壓水平相同的情況下, 與氨氯地平10 mg和對照組相比,安博維300 mg明顯降低腎臟終點事件的相對危險,提示安博維300 mg具有獨立于降壓以外的腎臟保護作用。
    厄貝沙坦治療中國2型糖尿病伴或不伴高血壓患者尿白蛋白排泄率療效和安全性研究(注冊臨床研究)
     由北京301醫院潘長玉教授牽頭,全國8家醫院參與的該研究共入組了330例年齡為30~70歲的2型糖尿病伴白蛋白尿(UAER 20~500 μg/min)患者,其中241例同時伴有高血壓,89例血壓正常。所有患者被隨機分入安博維300 mg和對照組,隨訪24周。為了達到相同的目標血壓水平,2組患者均可加用除ARB和ACEI以外的降壓藥物。主要終點是治療24周后與基線相比UAER的下降程度。結果亦顯示,安博維300 mg顯著降低2型糖尿病伴或不伴高血壓患者的UAER水平(結果待發表)。
     總之,安博維在有效降壓的同時,為高血壓合并2型糖尿病腎病患者提供全面的腎臟保護作用。基于PRIME研究和中國注冊臨床研究,SFDA批準了安博維治療合并高血壓的2型糖尿病腎病的適應證,為臨床實踐提供了有力的支持和依據。

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