高血壓治療新觀念和降壓藥物的評價

　　中國高血壓防治指南（2005修訂版）指出：目前，我國每15s就有1人死于心腦血管疾病，心腦血管疾病的總發病率和死亡率已接近發達國家水平。2004年衛生部統計資料表明，我國城市人口心腦血管疾病死亡率為200/10萬人，農村為142/10萬人，分別占死亡構成的37%和38%，居死亡原因的首位。在總死亡的威脅因素中排在第一位的是高血壓。同時高血壓及相關疾病的負擔是巨大的，據2003年統計我國高血壓直接醫療費用為300億元人民幣［1］。因此,更新高血壓治療觀念和選擇適當的抗高血壓藥物在控制和預防高血壓的疾病過程中顯得尤其重要。高血壓治療的最終目標應該是減輕或逆轉病人的終末器官損傷,防止嚴重并發癥的出現,從而提高生活質量,延長病人壽命。因此本文從高血壓觀念的更新和高血壓藥物的選擇方面作一綜述。

　　1 降壓治療的新觀念

　　1.1 確切降壓 降壓治療的收益主要來自降壓本身。國外的一些大規模研究告訴我們,高血壓病人的收縮壓每降低10～14mmHg和舒張壓每降低5～6mmHg，可使腦卒中減少2/5,冠心病減少1/6,人群總的主要心血管事件減少1/3。我們國家幾項臨床研究表明,收縮壓每降低9mmHg和舒張壓每降低4mmHg,可使腦卒中減少36 %,冠心病減少3 %,人群總的主要心血管事件減少34 %［1］。因此,血壓降低的效益是明顯的。那么,血壓應該降到什么程度呢?中國高血壓指南指出普通高血壓患者血壓降至<140/90mmHg，年輕人或糖尿病及腎病患者降至<130/80mmHg，老年人收縮壓降至<150mmHg，如能耐受，還可進一步降低。

　　1.2 穩定血壓 血壓在24h內并非恒定不變,而是存在著自發性波動,這種自發性變化定義為血壓波動性(blood pressure variability ,BPV)。BPV是20世紀80年代提出的新概念,1987 年,Mancia實驗室報道了一項很有意義的臨床研究,即在血壓水平相同的幾組高血壓病人中,BPV 高者,其靶器官損傷(target organ damage ,TOD)的發生率和嚴重性均較高,這就充分地肯定了BPV 的臨床意義［2］。美國FDA在20世紀90年代初提出一種長效降壓藥物在谷作用時至少應保持峰作用的50% ,即谷峰（T/ P）比值> 50%［3］。我國的蘇定馮教授采用去竇弓神經( sinoaortic denervation , SAD)制作了動物血壓不穩定模型，在較大樣本(n=50)的SHR中,首次報道了BPV與靶器官損傷的關系最為密切(相關系數達0.6以上)。血壓水平與靶器官損傷雖然也相關,但相關系數只有0.3左右。BPV增高的直接損傷主要表現為對組織的灌注時高時低,并造成血管內皮細胞的損傷，同時體液調節系統被激活,其中RAS最為重要，也有心肌細胞凋亡和炎癥反應的參與［4］。因此美國的JNC7報告(預防、檢測、評估與治療高血壓全國聯合委員會)推薦在高血壓的治療中要一律小劑量、聯合用藥,長效制劑24h穩定血壓,長期足量用藥［5］。

　　1.3 阻斷RAS 高血壓導致許多種體液因子的紊亂,而RAS是最重要的。這是因為:(1)ACEI 的終末器官保護作用是比較公認的。有人對1996年12月以前的50項臨床雙盲、隨機、對照研究資料(n = 1715)進行分析,發現四類抗高血壓藥物對左心室肥厚的逆轉作用依次為ACEI>鈣拮抗劑>利尿劑>β受體阻斷藥,其降低左心室重量指數的百分數分別為12%、11%、8 %和5% 。(2)血管緊張素Ⅱ具有促使細胞增殖、血管收縮、水鈉潴留等作用,而這些作用均與高血壓的靶器官損傷有關,長時間的作用可導致心肌肥厚和血管損傷等等。因此,在抗高血壓治療時不能不考慮阻斷RAS的藥物。

　　2 降壓藥物的評價

　　當前主要的降壓藥物主要有以下5類：利尿藥、β受體阻滯劑、血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素II受體阻滯劑（ARB）、鈣拮抗劑。不同類別的降壓藥除降低血壓外，有不同的其他作用。同一類藥物有其共同的作用，即類的作用，同一類藥的各藥物之間作用有不同，即個體作用。下面的篇幅將闡述各類藥物的作用特點。

　　2.1 利尿降壓藥 自20世紀50 年代作為抗高血壓藥物進入臨床的利尿劑至今仍為臨床常用,如噻嗪類利尿藥降壓作用緩慢平穩,作用時間較長,能拮抗其他降壓藥物引起的水鈉潴留,增加其降壓效果。尤其對鹽敏感性高血壓、合并肥胖和糖尿病及老年高血壓患者有較好的降壓效果。歐美國家的諸多臨床試驗發現:小劑量噻嗪類利尿劑比大劑量更能明顯降低腦卒中和冠心病事件的發生和逆轉左室肥厚,對糖、脂、電解質代謝無不良影響。JNCVI和WHO/ISH 指南中均推薦利尿劑作為無并發癥高血壓患者的首選藥物。吲噠帕胺作為非噻嗪類利尿藥兼有鈣拮抗作用,降壓溫和,療效確切,對心臟有保護作用,且不影響糖、脂代謝,為一理想的長效降壓藥。可選擇使用雙氫氯噻嗪12.5 mg ,每日1～2 次,日劑量不超過25mg ;吲噠帕胺1.25～2.5 mg ,每日1 次。呋噻米僅用于并發腎功能衰竭的患者。

　　2.2 β受體阻滯劑 循證醫學證明特別適合β受體阻滯劑的高血壓患者有高血壓合并心力衰竭。β受體阻滯劑與其他抗心力衰竭藥物利尿劑、洋地黃及醛固酮受體拮抗劑等長期聯合應用能顯著延長患者的壽命,改善心力衰竭患者的生活質量,臨床使用較多的藥物有美托洛爾、比索洛爾、卡維地洛等。其次高血壓合并心臟梗死、冠心病、心絞痛的患者，使用β受體阻滯劑能減慢心率，抑制心肌收縮力，降低心肌氧耗，縮小梗死面積，保護缺血心肌，提高室顫閾值，降低致殘率和死亡率，提高生活質量。美國提出降壓藥物中β受體阻滯劑治療高血壓的四個強適應證為高血壓合并心力衰竭、心肌梗死后、冠心病高危因素、糖尿�。�6］。β受體阻滯劑的降壓特點：大多數受體阻滯劑充分作用時間24～48h內出現，4～8周降壓效果達到了理想水平。說明起效慢，應注意不要突然停藥以免血壓反跳。不同受體阻滯劑的血漿清除半衰期和藥物作用時間也不同。值得注意的是，根據β受體阻滯劑藥理學特點，治療藥物劑量及服藥次數應該個體化，針對不同病人不同特點，給予不同的劑量及服藥次數/日，通常藥物從小劑量開始用藥。β受體阻滯劑的禁忌證包括哮喘、伴有支氣管痙攣的慢性阻塞性肺病、嚴重低血壓、嚴重竇性心動過緩。據文獻報道糖、脂代謝紊亂在高選擇性β1受體阻滯劑較非選擇性β受體阻滯劑為少，而且選擇性越高，對代謝影響就越低［7］。

　　2.3 鈣拮抗劑(CCB) 1995年的幾篇觀察性研究報告( Psaty BM ,Furberg CD ,Pahor M) 指出,短效二氫吡啶類鈣拮抗劑(CCB)可以引起反射性交感神經緊張、心動過速、心搏出量增加、血漿兒茶酚胺及腎素增加,導致后期心肌梗死發生率增加、驟死增多。這些文章發表后,短效二氫吡啶類硝啶作為第1代CCB逐漸退出歷史舞臺,被第2代長效CCB所代替。以后,出現了非洛地平、硫氮艸 卓酮、維拉帕米、伊拉地平等緩釋片。這些第2代CCB ,原料藥不變,只是加上一些不易溶解或緩釋的輔料或劑型做了些改變。第3代CCB才真正地靠藥物自身結構、藥代動力學變化,使血液藥物濃度到達峰值時間延長,半衰期延長,起到長效的作用。如氨氯地平服藥后6～12h才達到血藥濃度高峰，半衰期35～50h(短效硝苯吡啶半衰期僅3～4h)。同樣血藥濃度情況下,血藥濃度上升越快發生反射性交感神經興奮越明顯。CCB能降血壓是毫無疑義的，對低腎素型高血壓降壓效果更好。老年縮期高血壓(ISH)的兩大適用降壓藥,首選利尿劑,次選CCB。長效CCB的優點還表現在對代謝影響小�，F在問題是:(1)長效CCB會不會在長期使用后也與短效CCB一樣使冠心病事件增多;(2)與其他降壓藥比較,長效CCB在降壓治療藥物的療效排位。最有說服力的應當是ALLHAT。該研究的目的之一很明確,就是證明長效CCB是否安全。共收入33357名高血壓病人,至少有1個危險因子,隨機接受氨氯地平2.5～10 mg/d(n =9048),與利尿劑氯噻酮或ACEI賴諾普利比較，隨訪4.9年。結果發現在主要指標與次要指標方面,CCB與利尿劑都無區別,只有心衰危險比較高(RR= 1.38)。最近日本比較氨氯地平與ACEI治療1650名高血壓并糖尿病病人,3年隨訪,兩組血壓下降相似,心血管事件(心肌梗死、腦中風、腎衰) 發生率都明顯下降,兩組無區別。認為硝苯吡啶緩釋片與ACEI在減少高血壓并糖尿病的并發癥很有效,后期冠心病事件并無增加。以上試驗還有其他大規模臨床試驗已經證明長效CCB是安全的,并未發現后期心肌梗死增多的副作用。對腦中風預防作用較其他降壓藥明顯,但似乎對防止心衰較其他降壓藥(利尿劑、ACEI)差(也有不同意見)。我國高血壓病人后期合并癥以腦中風居多,長效CCB尤為適用。鑒于降壓、抗心絞痛通常需要多種藥物合用,長效CCB應當是藥物組合中一個良好的選擇。

　　2.4 血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI） 近十幾年來，以卡托普利為代表的ACEI用于治療原發性高血壓和充血性心力衰竭已獲得廣泛認可，并且占有很重要的地位，其臨床療效已被許多大規模臨床研究所證實。從第一個口服有效的卡托普利問世以來,目前已上市的ACEI類產品至少有18種，大部分新藥作用持續時間長允許1日用藥1次。ACE并非生成AngⅡ的唯一酶，AngⅡ也可以通過其他的酶，如糜蛋白酶、彈性蛋白酶等催化生成。ACEI不能阻斷由非ACE途徑生成的AngⅡ，其對RAAS的抑制作用是不完全的。長期應用ACE抑制劑的患者其AngⅡ水平會間歇性恢復或接近正常水平。研究發現，AngⅡ不僅通過收縮血管及促進醛固酮分泌導致血壓升高，而且還有促進細胞增殖、導致心肌肥厚等作用，參與高血壓患者靶器官損傷的形成。高血壓時RAAS是被激活的，因此,所有作用于RAAS的藥物對高血壓患者的靶器官損傷都可能有保護作用。ACE抑制劑已被公認對靶器官有保護作用。HOPE研究顯示，雷米普利可以明顯降低高危心血管病患者的死亡率及心肌梗死和腦卒中的發生率。研究表明,與其他降壓藥物比較，ACEI優于一般血管擴張藥,在使血壓下降時,心、腎血流量不下降;優于鈣拮抗劑,不會引起水鈉潴留,不加快心率;優于α2阻滯劑,不會引起體位性低血壓;優于老一代降壓藥,無中樞作用;優于硝酸酯類藥物,無耐藥性,無肝臟首過效應和無停藥反跳現象［8］。

　　2.5 AT1受體阻斷劑 AT1受體阻斷劑這是近十年發展起來的一類新型降壓藥。氯沙坦 (losartan) 是第一個應用于臨床的非肽類降壓藥，其同類藥物還有坎地沙坦(candesartan)、替米沙坦(telmisartan) 、纈沙坦(valsartan) 和厄貝沙坦 (irbesartan)等。上述這些藥物均選擇性地作用于AT1受體，降壓作用持續時間較長，通常1日只需用藥1次。臨床研究顯示，這類藥的降壓效果至少與其他降壓藥相似，而且耐受性比其他降壓藥更好。臨床研究證明，AT1受體阻斷劑具有與ACE抑制劑類似的降壓效果和靶器官保護作用，而且其不良反應顯然要少于ACE抑制劑，至今尚無報道使用AT1受體阻斷劑引起咳嗽的不良反應。這可能是由于AT1受體阻斷劑不影響ACE活性，從而不會導致緩激肽的蓄積。AT1受體阻斷劑是在受體水平阻斷所有AngⅡ的作用，所以能夠比ACE抑制劑更為完全地抑制AngⅡ的不利效應 (如血管收縮、醛固酮釋放增加、血管增生等)。在用AT1受體阻斷劑治療高血壓時可導致血漿AngⅡ水平升高，后者可激動AT2受體，從而可能產生一些有利的效應。例如，激動AT2受體能拮抗血管增生，同時還可通過釋放一氧化氮(NO)引起血管擴張。最近的大規模臨床研究證明，AT1受體阻斷劑對高血壓患者的心臟、血管和腎臟有直接的保護作用，而且這種保護作用不依賴于藥物的降壓效應。這些特點無疑增加了AT1受體阻斷劑作為降壓藥的臨床應用價值，特別是對高危高血壓患者。臨床研究顯示，最近研制的新的AT1受體阻斷劑奧美沙坦酯 (olmesartanmedoxomil，商品名Olmetec，日本三共制藥)，其24h的血壓控制效果至少與氨氯地平、非洛地平及阿替洛爾相當。在另一項臨床研究中，與其他三個AT1受體阻斷劑 (氯沙坦、厄貝沙坦和纈沙坦) 相比較奧美沙坦酯能更好地降低高血壓患者的舒張壓，其降低舒張壓的效果相當于其他AT1受體阻斷劑與氫氯噻嗪聯合使用的效果。奧美沙坦酯作用持續時間長，1日只需用藥1 次，不良反應少，耐受性與安慰劑相近［9］。

　　高血壓嚴重危害人們的身體健康,人類仍在積極尋找理想的抗高血壓藥物。隨著對高血壓病因認識的不斷深入,抗高血壓藥物的研制逐漸由單純降低血壓向改善高血壓并發癥轉變。今后研發的重點應該是可以平穩降壓、改善靶器官損傷、病人容易耐受、而且有較好效應/ 價格比的長效抗高血壓藥物。（參考來源：高血壓治療新觀念和降壓藥物的評價，王淑慧，中華醫藥雜志2006年第6卷第11期）

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