冠脈內(nèi)彈力膜病變與內(nèi)膜增齡變化和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展

　　動(dòng)脈粥樣硬化（atherosclerosis，AS）是威脅人類健康最常見(jiàn)的疾病之一。它的發(fā)生發(fā)展與年齡、冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜及內(nèi)彈力膜（internal elastic lamina，IEL）病變密切相關(guān)【1～6】。因此，冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增齡變化、IEL病變與AS的關(guān)系是心血管疾病領(lǐng)域內(nèi)研究的一個(gè)重點(diǎn)。本文擬就近年來(lái)國(guó)內(nèi)外該領(lǐng)域的研究進(jìn)展綜述如下。

　　1 IEL病變與內(nèi)膜增厚及其增齡變化

　　有研究表明，出生后最初幾年冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜就有增厚現(xiàn)象。20世紀(jì)90年代初Sims等【1】就已指出IEL病變的不連續(xù)性發(fā)生在人一出生之時(shí)，但內(nèi)膜出現(xiàn)年齡性改變的因素尚未被完全認(rèn)識(shí)【7】。根據(jù)新生兒冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜就可能有非常顯著的增厚的事實(shí)，推測(cè)胚胎早期胎心收縮及血液循環(huán)的建立影響IEL的形成并與IEL缺損有關(guān)【7】，即最初內(nèi)膜的增厚是因出現(xiàn)了IEL的不連續(xù)性。趙紅等【7】通過(guò)研究雖未發(fā)現(xiàn)IEL缺損率與年齡改變的規(guī)律性變化，但發(fā)現(xiàn)IEL缺損率與內(nèi)膜增厚呈現(xiàn)明顯正相關(guān)，當(dāng)IEL完全缺損時(shí)，內(nèi)膜增厚非常顯著。Sims等【1】認(rèn)為在出生后第一個(gè)半年內(nèi)，冠狀動(dòng)脈的管腔直徑與中膜厚度迅速增長(zhǎng)，在以后的20年中，增長(zhǎng)相對(duì)減慢，即在幼年時(shí)期增長(zhǎng)速度減慢。王漢琴等【8發(fā)現(xiàn)中膜平滑肌細(xì)胞通過(guò)缺失的內(nèi)彈力膜遷移至內(nèi)膜,并在此增生,其周圍可見(jiàn)一些膠原纖維、小的彈性纖維和細(xì)胞外基質(zhì),這些成分的堆積使內(nèi)膜變厚。隨年齡增長(zhǎng)這種增生現(xiàn)象逐漸明顯。Sims等【1】認(rèn)為內(nèi)膜增厚的速度在出生后第一個(gè)半年是第一個(gè)10年的28倍。這些研究結(jié)果有力支持人一出生就有內(nèi)膜迅速增厚的觀點(diǎn)。因此，AS的預(yù)防應(yīng)從兒童開(kāi)始，尤其是那些有冠心病家族病史者更是如此。冠狀動(dòng)脈的年齡性變化大致可分為三個(gè)時(shí)期：從新生兒到青少年的發(fā)育為生長(zhǎng)完善期；20～40歲青壯年時(shí)期為相對(duì)穩(wěn)定期；40歲后開(kāi)始進(jìn)入老化期。一般在40歲后，隨年齡增加，管壁平滑肌變性，內(nèi)膜增厚及各種刺激因素均有利于AS的發(fā)生，且發(fā)病率隨年齡增加而增加。冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜的低脂含量可改善內(nèi)膜的進(jìn)行性增厚、降低增厚速度使內(nèi)皮表面更穩(wěn)定和降低附壁血栓的發(fā)生率。這提示，一些后天性因素如內(nèi)膜脂質(zhì)的進(jìn)入比出生時(shí)起初的IEL結(jié)構(gòu)缺陷對(duì)AS的發(fā)生影響更大。

　　2 平滑肌細(xì)胞在內(nèi)膜增厚中的作用Sims等【1】

　　提出IEL的間隙使中膜平滑肌細(xì)胞（smooth muscle cell, SMC）生成內(nèi)膜，且這種增生的速度反應(yīng)在早期的中膜SMC對(duì)動(dòng)脈壁不斷增加的剪切力上。冠狀動(dòng)脈內(nèi)膜增厚是由于SMC通過(guò)彈力膜缺失處完成的。在冠狀動(dòng)脈的檢查中（主要是年輕的個(gè)體），如有IEL缺失的跡象，中膜SMC就在內(nèi)膜間隙中生長(zhǎng)，但如IEL完好無(wú)損，內(nèi)膜增厚就很輕微或不發(fā)生，且在初始階段SMC進(jìn)入到內(nèi)膜的速度隨著時(shí)間的增長(zhǎng)而放慢【1】。這種觀點(diǎn)在以后的研究中得到證實(shí)。SMC的增殖是 AS形成的重要機(jī)制之一【9】。AS早期SMC增殖占優(yōu)勢(shì)，僅有極少量細(xì)胞發(fā)生凋亡，這正是 AS形成過(guò)程中血管壁增厚的主要原因【10】。

　　2．1 SMC的產(chǎn)生 過(guò)去有人認(rèn)為，早期占據(jù)內(nèi)膜的細(xì)胞是中膜SMC的起源，而SMC復(fù)制的起因仍不清楚。近年來(lái)有關(guān)SMC產(chǎn)生的研究越來(lái)越多。趙紅等【2】證實(shí)，無(wú)論IEL缺損是出生時(shí)就存在，或是隨年齡增長(zhǎng)彈性蛋白老化降解致其變性或由于炎細(xì)胞產(chǎn)生的彈性蛋白酶而損傷彈性硬蛋白，都可使屏障功能受損而導(dǎo)致血漿蛋白由管腔進(jìn)入管壁，成為刺激中膜SMC進(jìn)入內(nèi)膜增殖的因素，當(dāng)缺損＞3～4μm，中膜SMC就可經(jīng)此遷入內(nèi)膜致其增厚。有人認(rèn)為內(nèi)皮素的促SMC增殖作用與生長(zhǎng)因子關(guān)系密切，內(nèi)皮素可加強(qiáng)并協(xié)同生長(zhǎng)因子使SMC增殖【11】。

　　2．2 SMC在AS作用中的相關(guān)因素 除以上所述能刺激SMC增生而加速AS發(fā)展的因素之外，SMC在AS作用中的相關(guān)因素還有以下幾個(gè)方面。

　　2.2.1 細(xì)胞間粘附分子-1 血管平滑肌細(xì)胞（vascular smooth muscle cell,VSMC）在AS過(guò)程中可有細(xì)胞粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)。Kasper等【12】報(bào)道可能主要在AS早期發(fā)揮作用，而表達(dá)于VSMC上的ICAM-1可能在AS晚期發(fā)揮作用。提示ICAM-1的表達(dá)與AS病變的發(fā)生、發(fā)展過(guò)程密切相關(guān)。有研究表明，在體外內(nèi)皮細(xì)胞和SMC的ICAM-1表達(dá)可由脂蛋白、細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子所介導(dǎo)【13】。

　　2.2.2 氧化低密度脂蛋白 SMC的增生和泡沫化是人AS最重要的病變之一。在一系列促發(fā)因素中，氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, OX-LDL）與VSMC增生關(guān)系更為密切。黃淑如等【14】研究表明低濃度氧化低密度脂蛋白（Ox－LDL） 具有促進(jìn)平滑肌增殖的作用。許多實(shí)驗(yàn)表明100μg/L Ox－LDL 能刺激平滑肌的增殖【15～17】。

　　2.2.3 巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子 陳宇等【11】認(rèn)為在AS早期損害為內(nèi)皮通透性增加、血小板凝集、巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子釋放及通過(guò)損傷的內(nèi)皮進(jìn)入動(dòng)脈壁，SMC在巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子作用下使內(nèi)膜增生。激活的巨噬細(xì)胞是早期巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子釋放的主要來(lái)源。當(dāng)SMC增生加速時(shí)，受損處的SMC表達(dá)巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子-A鏈，斑塊中巨噬細(xì)胞表達(dá)B鏈，內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)A和B鏈，因此，一旦某些原因促進(jìn)AS病變的開(kāi)始，巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子將成為病變擴(kuò)展的重要因素。總之，SMC可產(chǎn)生多種生長(zhǎng)因子，通過(guò)自分泌或旁分泌方式促進(jìn)或抑制內(nèi)膜增生。如巨噬細(xì)胞源性生長(zhǎng)因子、內(nèi)皮素-1、白介素-1等能使SMC增殖，從而促進(jìn)內(nèi)膜增生。在AS中SMC增殖是關(guān)鍵環(huán)節(jié)，故對(duì)SMC增殖調(diào)控的深入研究不僅從分子水平上揭示SMC與AS的關(guān)系，還能更進(jìn)一步研究AS的發(fā)生與發(fā)展，在AS防治上開(kāi)創(chuàng)一條新途徑【18】。

　　3 IEL病變、內(nèi)膜增厚與AS的關(guān)系

　　3.1 IEL在AS中的作用 IEL有兩個(gè)主要作用，一是血管壁的支撐結(jié)構(gòu)；二為內(nèi)膜與中膜之間的邊界。內(nèi)皮細(xì)胞本身并不能完全行使阻止大分子和細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜的功能。但內(nèi)皮細(xì)胞下豐富、完整的彈力膜將顯示出有效的密閉性。這種結(jié)構(gòu)在正常情況下可以阻止大分子和細(xì)胞進(jìn)入動(dòng)脈壁【2～4，18】，防止AS的發(fā)生。大量證據(jù)表明，脂質(zhì)、巨噬細(xì)胞和其他細(xì)胞進(jìn)入內(nèi)膜可干擾在腔面形成重新復(fù)制的IEL。巨噬細(xì)胞可損傷內(nèi)皮細(xì)胞的基底膜，而后者對(duì)新復(fù)制的彈性硬蛋白酶的形成有顯著影響。內(nèi)膜增厚過(guò)程的減慢或停止看來(lái)依賴于重新復(fù)制IEL的質(zhì)量和覆蓋它的內(nèi)皮。

　　3.2 其他因素在AS中的作用 AS是一種多因素性疾病。在構(gòu)成AS病變發(fā)生、發(fā)展的各個(gè)環(huán)節(jié)中，細(xì)胞外間質(zhì)成分如膠原、彈性蛋白及蛋白多糖起著不同程度的激發(fā)、促進(jìn)和抑制作用。因此，研究冠脈內(nèi)膜增厚及其隨后發(fā)生的AS早期病變，應(yīng)重視IEL的形態(tài)特征【2】。正如Sims等【1】指出，如果沒(méi)有內(nèi)膜增厚就不會(huì)產(chǎn)生AS。有研究報(bào)道【1】，在一定條件下的中膜細(xì)胞的新陳代謝可能加快，產(chǎn)生形態(tài)及方位的改變。并表明中膜細(xì)胞的增生是通過(guò)IEL進(jìn)入內(nèi)膜的。其他因素可提高這種增長(zhǎng)速度，且中膜細(xì)胞增長(zhǎng)速度一旦加快，內(nèi)膜的不斷增厚就不可避免。這種漸次的內(nèi)膜增厚可以導(dǎo)致重要的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變。過(guò)去關(guān)于冠脈內(nèi)膜表層的研究提出，內(nèi)膜表層下連續(xù)的彈力膜層缺失的面積越大，所有大小分子的滲透率越高。因而加速了AS的發(fā)展【1】。最近研究表明遺傳因素在AS和動(dòng)脈管壁結(jié)構(gòu)和功能變化中起重要作用【19】。綜上所述，雖然多年來(lái)國(guó)內(nèi)、外不少學(xué)者對(duì)AS的發(fā)生機(jī)制及相關(guān)因素做了不少研究，而對(duì)冠脈內(nèi)膜增齡性變化，特別是IEL的變化與AS關(guān)系的報(bào)道較少。上述研究表明，AS與內(nèi)膜增厚有關(guān)，而中膜SMC是產(chǎn)生內(nèi)膜增厚的主要因素，中膜SMC與IEL的關(guān)系是導(dǎo)致內(nèi)膜增厚的關(guān)鍵。為了防治AS和冠心病、降低冠心病猝死的發(fā)生率，應(yīng)進(jìn)一步研究冠脈內(nèi)彈力膜病變、內(nèi)膜增齡變化及其與AS的關(guān)系。（參考文獻(xiàn)：冠脈內(nèi)彈力膜病變與內(nèi)膜增齡變化和動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系的研究進(jìn)展，劉國(guó)艷，中華實(shí)用醫(yī)藥雜志2008年第8卷第8期）

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