子宮內膜異位癥合并不孕治療進展

1 概述

子宮內膜異位癥是指有功能的子宮內膜的腺體和間質組織出現在子宮腔以外的位置，引起腹膜或內臟的病變、粘連、纖維化、慢性炎性反應而改變盆腔的解剖結構。其臨床表現有：痛經、性交困難、排便困難、慢性盆腔炎癥和不孕等，也可以沒有任何臨床癥狀。育齡期的婦女子宮內膜異位癥的患病率為6%~10%，而在有疼痛、不孕或者兩者兼有的患者中，其患病率高達35%~50%。

已證實，子宮內膜異位癥與不孕關系密切。正常夫婦每月的生殖力在0.15~0.20之間，而子宮內膜異位癥患者每月的生殖力僅為0.02~0.10。一項回顧性隊列研究發現子宮內膜異位癥患者3年的受孕概率僅為36%，遠低于不明原因不孕患者的55%。抗苗勒氏管激素在輕度子宮內膜異位癥患者中為(1.26±0.70)ng/mL；而其在僅有輸卵管因素不孕的患者中為(2.02±0.72)ng/mL，兩組比較P＜0.05。

子宮內膜異位癥導致不孕的發生機制尚不明確。目前認為，子宮內膜異位癥在多種機制協同下導致不孕：(1)盆腔解剖結構改變和輸卵管結構或功能異常，干擾配子或胚胎的運輸 ；(2)子宮異常收縮，影響精子運輸和胚胎著床 ；(3)卵巢內膜異位囊腫可損害卵巢內血管分布，降低卵巢對促性腺激素的反應，降低卵巢儲備；(4)子宮內膜異位癥可能通過廣泛的目前未知的分泌通路，干擾卵巢反應，使卵子質量、卵子受精、胚胎質量和胚胎著床受到影響。也有國內學者認為，子宮內膜異位癥疼痛所致性生活頻率下降及性生活方式改變也可能引起女性受孕率降低。

2 子宮內膜異位癥合并不孕的治療

子宮內膜異位癥合并不孕需要制定終生個體化的治療方案。每個患者治療方案的選擇取決于癥狀、年齡、病變嚴重程度和生育要求。目前對該病的治療手段主要包括藥物、手術、輔助生殖以及各種聯合治療。

2.1 期待治療 子宮內膜異位癥自然妊娠成功與否與病變程度有關。在沒有嚴重解剖異常的情況下，輕度子宮內膜異位癥患者是有妊娠機會的，重度子宮內膜異位癥患者的自然妊娠率幾乎為零。但隨著疾病程度的加重，年齡的增加，不育年限的延長，妊娠率可隨之下降。因此，對輕度子宮內膜異位癥不孕患者，如果經短期觀察仍未妊娠，則應采取治療措施。

2.2 藥物治療 藥物治療的目的是創造體內低雌激素環境，以控制疾病。這種方法對機體破壞性較小。目前所有用于治療子宮內膜異位癥的藥物都是通過抑制卵巢的功能，例如口服避孕藥和左訣諾孕酮引起內膜組織萎縮；芳香化酶抑制劑抑制雌激素合成；雄激素抑制甾體激素；促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)下調垂體-卵巢軸及雌激素等。這些藥物能有效地減輕疼痛，而且能降低術后癥狀復發的風險。然而并沒有證據表明這些藥物能提高生殖力。一項綜合了23個臨床試驗、樣本量超過3000的Cochrane系統綜述表明：服用口服避孕藥、孕激素或達那唑并不能對低生育能力的子宮內膜異位癥患者的受孕率產生有益的影響。因此，這些藥物并不被推薦單獨用于治療子宮內膜異位癥合并不孕患者的不孕，因為它有可能會耽誤不孕的治療。

2.3 手術治療 對有手術指征的年輕、有生育要求的患者，宜進行保守性手術治療，這是基于要盡量清除病灶，重建盆腔的正常解剖結構，恢復盆腔環境，緩解或消除自覺癥狀，改善生育環境。盡管手術治療在緩解子宮內膜異位癥相關癥狀方面的好處毋庸置疑，但其在治療子宮內膜異位癥合并不孕方面的效果仍存在爭議。

現有的研究大多是針對輕中度患者，對于中重度患者目前仍缺乏隨機對照研究的數據來支持手術治療的效果。加拿大子宮內膜異位癥協作組將341名輕中度子宮內膜異位癥合并不孕的患者隨機分為單純內鏡檢查組和通過內鏡行消融或切除手術2個對照組，結果發現治療組36周的累積受孕率高于對照組(30.7%比17.7%，P=0.006)，說明手術治療能提高生育力。然而，另一項隨訪超過1年的隨機對照研究顯示治療組與對照組的嬰兒安全產出率并沒有區別[19.6%比22.2%，比值比(odds ratio，OR)為10.75，95%可信區間(95%confidence interval，95%CI)為0.30%~1.85%。將這些文獻進行系統分析時，可以得出治療組仍是受益的(OR=1.66，95%CI= 1.09~2.51)。

雖然有證據顯示手術治療能在一定程度上改善輕中度子宮內膜異位癥患者的生育力，但它并不是改善生育力的最好方法。在每12名經過內鏡確診的I期或II期子宮內膜異位癥患者中，消融或切除手術1年后僅能使1名患者成功受孕。必須注意的是，需要治療的是那些有癥狀的子宮內膜異位癥患者；在沒有癥狀和體征的低生育力女性中通過內鏡診斷為子宮內膜異位癥的概率是很低的。考慮到拒絕行內鏡檢查的婦女的數量，要增加1名患者成功受孕所需治療的病例數將更高。根據保守估計，在所有不孕患者中有將近30%的子宮內膜異位癥患者，那么要增加1名患者成功受孕所需治療的病例數將是40例左右。如果子宮內膜異位癥的患病率更低的話，那這個數值將更高。

關于子宮內膜異位癥合并不孕手術治療的另一個很大爭議是盡管有很多研究探索切除、消融等手術后的受孕率，但大多數研究是小樣本、沒有對照，而且缺乏研究人群的嬰兒安全出生率。一項含2個隨機對照臨床試驗實驗的Cochrane系統評價對卵巢子宮內膜異位癥分別行腹腔鏡下囊腫摘除術和消融術的效果進行了比較，發現摘除術組的術后受孕率高于消融術組，分別為61.0%和23.4%(OR=5.21，95%CI：2.04~13.29)。當聯合促排卵和宮內受孕治療時獲益更多。需要指出的是，這些文獻的病例人選標準是有疼痛癥狀以及囊腫直徑大于3 cm。

2.4 輔助生殖技術(assisted reproductive technologies，ART)及相關聯合治療 目前治療子宮內膜異位癥合并不孕的有效治療手段是輔助生殖技術，該技術特別適用以下情況：輸卵管功能損害、男性精子障礙和(或)其他治療方法失敗者。常用的方法有宮內人工受精和體外受精等。美國2009年有超過5600對母親患有子宮內膜異位癥的夫婦接受體外受精，最終超過1400例嬰兒安全產出。然而，對于ART仍然有許多方面需要進一步研究，比如胚胎培養環境等。

一項隨機對照研究 對外科診斷的子宮內膜異位癥患者進行了60個月的觀察發現，行ART前事先服用3個月的促性腺激素釋放激素(gonadotropin releasing hormone，GnRH)能夠提高受孕率。一項包含3個隨機臨床試驗、165名患者的薈萃分析證實了ART前3~6個月進行GnRH治療的益處，其原理可能是GnRH能夠修復子宮內膜，并提高其接受精子的能力。但目前沒有研究表明最適宜的治療時間為多久以及其他抑制卵巢的藥物(如口服避孕藥)是否同樣有效。

關于手術對于ART結局影響的研究結果各異。有研究對卵巢子宮內膜異位囊腫手術的利弊進行分析，得出手術在以下情況時才能獲益：既往沒有對子宮內膜異位癥進行干預；有完整的卵巢儲備；患者有疼痛癥狀、單側患病、有惡性傾向以及囊腫增長迅速。但＞4 cm的囊腫可能會造成采卵困難，因可能刺破囊腫而致其破裂、感染及卵泡液污染，故需手術治療。輸卵管積水能降低ART的成功率，因而此時切除輸卵管顯得十分必要。

2.5 未來研究方向 目前關于子宮內膜異位癥的基因組學有不少研究。一項研究通過比較手術確診的3194子宮內膜異位癥患者與7060例對照者的基因組學，發現在7p15.2染色體上的rs12700667基因片段與中重度子宮內膜異位癥患者之間存在關聯(OR=2.38，95%CI：1.24~1.53) 。這組單核苷酸多態性位于基因同源異形盒A10(homeo box A10，HOXA10)的上游區域，已經被證實與子宮內膜異位癥合并不孕病因中的著床因素有關。HOXA10基因的甲基化以及孕激素β受體、鈣粘蛋白E、雌激素β受體和類固醇生成因子1基因的低甲基化等都被認為與子宮內膜異位癥的發病機制有關。也有一些焦點集中于尋找能夠被用于診斷或提示治療有效的生物標記，但目前尚無可靠的生物標記能提示哪些患者更有可能不孕。通過改變相關的分子通路可能提供新的治療手段。研究表明應用芳香化酶抑制劑治療疼痛是有益的；應用這些方法聯合治療不孕可能有一定效果，但需要進一步的臨床試驗。

3 總結

由于子宮內膜異位癥的存在，治療不孕變得更加復雜。治療子宮內膜異位癥患者的時候應該及早認識到其可能合并不孕，準確適當地應用ART。對于已經懷孕失敗的患者，需對其原發不孕的病因進行檢查，包括子宮輸卵管造影卵巢儲備評價以及配偶的精液分析。

對于想懷孕的患者僅靠藥物治療是不妥當的，因為有可能耽誤治療。對于有癥狀或生殖道解剖異常的子宮內膜異位癥患者，手術治療是可選的。子宮內膜異位癥合并不孕患者最終的治療選擇取決于多種因素，包括年齡、基礎疾病、不孕年限以及渴望受孕的程度。圖1為不孕治療的流程圖。

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