酒精性性肝病的治療

　　

　　 酒精性肝病(Alcoholic liver disease, ALD)是長期大量飲酒（含乙醇飲料）所導致的肝損害。主要表現(xiàn)為3種形式：酒精性脂肪肝，酒精性肝炎（Alcoholic hepatitis，AH）和酒精性肝硬化。這三種形式可以單獨或混合存在。慢性嗜酒者中約10％～35％可發(fā)展為AH，20％～30％可發(fā)展為肝細胞癌。ALD在西方國家十分常見，肝硬化幾乎一半與酒精有關。隨著我國國民經濟的發(fā)展，生活方式的改變，飲食習慣和結構的改變，近年來酒精性肝病發(fā)病及死亡情況在我國呈迅速增長趨勢，成為僅次于病毒性肝炎的第二大肝病病種。王輝等收集1987-1997年間182例酒精性肝病患者的臨床資料，發(fā)現(xiàn)酒精性肝病占所有肝病的比重有逐年增加的趨勢，1991年為4.2％，1995年為17.5％，到1996年則占21.3％。厲有名等2000年在浙江省進行的18,237例流行病學調查發(fā)現(xiàn)，酒精性肝病檢出率為4.34％，其中酒精性脂肪肝為0.94％，酒精性肝炎為1.51％，酒精性肝硬化為0.68％，提示酒精性肝病在我國發(fā)病情況不容忽視。

 

　　

治療原則

 

一、調整生活方式

 

1．戒酒

　　戒酒為最重要的治療手段，其療效與ALD的嚴重程度有關，對尚無纖維化的輕型ALD患者，戒酒后其臨床和病理改變可在數(shù)周至數(shù)月內明顯改善。對酒精性脂肪肝，戒酒也是唯一有效的治療方法。輕度至中度酒精性肝炎即使沒有特殊治療一般也會康復，主要的治療都是圍繞酒精濫用展開，重度酒精性肝炎即使戒酒和給予特殊藥物預后也極差。對已發(fā)展為纖維化和肝硬化的患者，戒酒可以明顯延長其生存時間。Merkel等隨訪了代償性酒精性肝硬化患者4年，持續(xù)戒酒的患者累積存活率為87％，而持續(xù)飲酒的患者為55％。Veterans等報道即使減少飲酒量，而并不是完全戒酒，也可以改善酒精性肝病的預期生存率。

 

　　治療酒精依賴的方法有各種心理行為治療和藥物輔助治療。

　　健康宣教為簡便易行的心理行為治療，可由肝病科醫(yī)師和接診護士實施，具體措施包括：教育患者了解所患疾病的自然史、危害及其演變常識，并介紹一些改變飲酒習慣和減少戒斷癥狀的方法。這些措施比較簡單，但可使47.7%的酗酒者在1年內飲酒量明顯降低，且有很高的費用－效益關系，嚴重酒精依賴者則應有心理人員進行認識－行為治療和動機增強治療。

 

　　藥物用于增加戒酒率及處理戒斷綜合癥。傳統(tǒng)戒酒藥戒酒硫Disulfiram因其副作用多，依從性差，已不推薦使用可選擇的藥物。目前使用較多的是鈉曲酮和Acamprosate。

 

2．戒煙

　　許多酗酒者同時抽煙。歐洲研究顯示，抽煙的酒精性肝病患者肝臟纖維化進展更快，飲酒的HCV患者如抽煙，肝病的惡化也更快。抽煙可以引起氧應激，后者由體內氧自由基過多引起，往往可以加速肝病的進展。因此建議ALD患者戒煙。

 

3．控制體重

　　肥胖與脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎的發(fā)生發(fā)展有關。體重指數(shù)也是酒精性肝病進展的一個獨立危險因子。由于酒精本身可以提供熱量，導致酒精性肝病人群中肥胖者愈來愈多。因此，控制體重也是酒精性肝病治療的一個方面

 

二、營養(yǎng)支持

 

　　ALD患者通常合并熱量－蛋白質缺乏性營養(yǎng)不良，還常有維生素，鋅，硒等微量元素缺乏，尤其易缺乏維生素B1，維生素B6，維生素B12，葉酸，維生素A，維生素E等。

 

　　多種因素引起了酒精性肝病的營養(yǎng)不良：攝入不足、腸道吸收不良、肝臟儲存不良，。酒精可以提供30KJ/g的能量，但從營養(yǎng)學角度來講是“空”的，缺乏蛋白質、維生素和礦物質。據(jù)統(tǒng)計，酒精性肝病的患者，攝入的總熱量中，酒精提供的超過了50％，因此幾乎所有患者都有不同程度的營養(yǎng)不良。

 

　　肝病的嚴重程度一般與營養(yǎng)不良的程度相關。營養(yǎng)不良可加劇酒精性肝損傷。蛋白質熱量缺乏可以加重酒精的毒性，通過影響免疫系統(tǒng)的成分，影響機體對感染的反應能力和肝臟的再生。

 

　　營養(yǎng)支持是酒精性肝病治療的一個重要方面，ALD患者宜給予高熱量，富含優(yōu)質蛋白和維生素B類的低脂飲食，必要時適當補充支鏈氨基酸為主的復方氨基酸制劑。除了肝性腦病或胃腸道功能不良，ALD患者均應給予口服飲食或鼻飼飲食。如胃腸道不能用，則需給予全胃腸外飲食。臨床上，要保證所有患者給予充分的營養(yǎng)，熱量30/kcal/kg/d，蛋白質1g/kg/d。需要經口或胃腸外給予氨基酸，肝性腦病時給予支鏈氨基酸。充足的維生素和中鏈甘油三酯也有益處。

 

　　目前多個研究顯示傳統(tǒng)的營養(yǎng)支持療法不僅改善營養(yǎng)狀態(tài)，并且能改善肝功能及其它ALD的指標。在美國的一項研究中，ALD患者接受富含支鏈氨基酸的胃腸內營養(yǎng)支持（包括口服和鼻飼），并接受蛋白合成類固醇oxandrolone(80mg/d)。每天口服熱量消耗超過3000kcal的ALD患者6個月內沒有死亡，低于1000kcal的ALD患者6個月死亡率高達80％。研究還顯示營養(yǎng)不良的程度與肝性腦病、腹水、肝腎綜合癥等一些并發(fā)癥也相關。Patek等證實富含營養(yǎng)的飲食可以改善酒精性肝硬化患者5年預后。Hirsch等報道門診ALD患者給予給予胃腸內營養(yǎng)支持物（1000kcal含34g蛋白質），蛋白質的攝入明顯改善，住院明顯減少。Kearns等報道住院酒精性肝病患者通過胃管給予胃腸內營養(yǎng)，血清膽紅素和肝功能得以明顯改善。

 

　　一項大規(guī)模隨機多中心研究比較了胃腸內營養(yǎng)和皮質激素對AH的療效，最初結果顯示兩者相似，而且營養(yǎng)組的長期感染率減少。最近有研究比較了全胃腸外營養(yǎng)以及潑尼松龍治療，發(fā)現(xiàn)雖然皮質激素是酒精性肝炎廣為認可的主要治療，但是營養(yǎng)支持的效果并不差，需要進一步研究兩者聯(lián)合使用的效果。

 

三、酒精性肝病的藥物治療

　　酒精性肝病藥物治療的主要目的是減輕酒精性肝病的嚴重程度，阻止或逆轉纖維化，改善已經存在的繼發(fā)性營養(yǎng)不良，治療酒精性肝硬化。酒精性脂肪肝唯一有效的治療是戒酒，酒精性肝硬化的治療見后文。本節(jié)重點介紹AH的治療。

　

　　AH是ALD的慢性活動性病變，與肝功能衰竭和肝硬化的發(fā)生密切相關。輕度至中度酒精性肝炎即使沒有特殊治療一般也會康復，主要的治療就是戒酒，重度酒精性肝炎即使戒酒和給予特殊藥物預后也極差。目前尚無治療酒精性肝炎的特效藥物，現(xiàn)有的臨床隨機對照試驗（RCT）對象幾乎都是那些判別函數(shù)≥32的重度AH患者，并且主要研究藥物對短期生存率的影響。

AH的藥物治療

 

治療措施 療效

糖皮質激素 +++

己酮可可堿 ++

腸內營養(yǎng) ++

Infliximab（抗TNFα單抗） +

MARS +

抗氧化劑 －

胰島素/胰高糖素 ――

蛋白質同化激素 ――

丙基硫氧嘧啶 ――

 

+++ 1個以上RCT和至少1個Meta分析顯示生存率改善；++至少1個RCT顯示生存率改善而其它研究無陰性結果；+生化結果改善但未作生存率評估的初步研究；－1個或者同等數(shù)量的RCT結果證實沒有任何治療效果；――1個以上RCT和1個Meta分析顯示不能改善生存率；MARS 分子吸附系統(tǒng)。

 

MARS：分子吸附循環(huán)系統(tǒng)，通過血漿透析去除與白蛋白結合的各種毒素以及循環(huán)中的膽紅素和膽鹽，從而起到人工肝支持系統(tǒng)的作用，可單獨或聯(lián)合治療重癥AH。為數(shù)不多的臨床研究顯示，MARS可改善AH和肝硬化的臨床征象，確切療效有待臨床隨機對照試驗研究。

 

四、酒精性肝病失代償期并發(fā)癥的治療

 

　　如果沒有發(fā)生原發(fā)性肝癌，ALD的死亡常常歸因于疾病本身。肝病失代償期有許多臨床表現(xiàn)，如門脈高壓，肝性腦病，腹水，自發(fā)性細菌性腹膜炎，肝腎綜合癥，食管靜脈曲張等，這些并發(fā)癥是ALD死亡的常見原因。這些并發(fā)癥的出現(xiàn)與肝功能衰竭和門脈高壓有關，TNFα等細胞因子也起了很重要的作用。這些并發(fā)癥在AH中也非常常見。因此，正確的處理這些并發(fā)癥對減少疾病惡化，改善生活質量非常重要，并有助于提高長期生存率。ALD并發(fā)癥的防治方法與其它肝病狀態(tài)下各種并發(fā)癥的防治相同。

 

五、肝移植

 

　　西方國家，ALD是原位肝移植最常見的原因之一。移植后有1/3的存活者酒精濫用復發(fā)，導致宿主ALD復發(fā)，免疫抑制劑不依從，及其它酒精相關問題。因此選擇病人非常重要。具體指征為Child-PughC酒精性肝硬化患者并符合下列條件：1）禁酒3～6個月；2）情緒穩(wěn)定；3）社會經濟狀況穩(wěn)定；4)無其它酒精性器官損傷。如病例選擇合適，ALD原位肝移植的預后與其它肝病肝移植相似。

 

　　肝移植術后戒酒與否是影響肝病是否復發(fā)的重要因素。以往大多數(shù)醫(yī)院都要求移植前至少戒酒6個月，一方面嚴格戒酒使許多患者肝功能自動恢復，并不需要移植，另一方面能夠持續(xù)戒酒的患者術后繼續(xù)酗酒可能降低。近來認為術前戒酒3個月是合適的，移植后心理治療可協(xié)助戒酒成功。長期隨訪顯示，肝移植術后再發(fā)嚴重酗酒導致影響療效者并不常見，約2％～4.6％左右。

 

　　AH的患者并不適合移植，因為患者往往入院時仍在飲酒，一般病情非常嚴重，往往有腦病，很難從社會心理觀點方面進行評估。因此，很少有AH行原位肝移植的報道，結果也不理想。因此不推薦AH行原位肝移植。

治療的藥物及選擇

 

戒酒輔助用藥

　　納曲酮是一個口服的鴉片受體拮抗劑，可以減少酒精引起的心理強化刺激，從而減少飲酒的欲望，可用于高度酒癮者。該藥很少肝毒性，如果發(fā)生，一般都在超過常規(guī)的大劑量。肝硬化時該藥的廓清率下降，但是沒有肝毒性增加的報道。

 

　　Acamprosate是水溶性牛璜酸衍生物，可透過血腦屏障抑制谷氨酸神經遞質，抑制中樞神經系統(tǒng)N－甲基－D－門冬氨酸受體和GABA傳遞，減少乙醇誘導的神經無高興奮性。副作用少而輕，包括嗜睡，腹瀉和皮疹。不通過肝臟代謝，肝衰竭時藥代動力學無改變。與納曲酮不同，Acamprosate，除了不適用于Child-pugh C級，肝硬化外，對所有ALD患者耐受良好。538例依賴者經本藥治療半年后奏效，在觀察18個月時仍持續(xù)有效。該藥還可減少戒斷綜合癥的發(fā)生。

 

　　傳統(tǒng)戒酒藥戒酒硫Disulfiram抑制乙醛脫氫酶ALDH，使酒精消耗后乙醛在體內堆積，導致伴有惡心嘔吐的厭惡感。薈萃分析顯示該藥的副作用多、依從性較差，療效不確定。偶有肝毒性，抑制CYP2E1，導致藥物相互作用，不推薦在酒精性肝炎患者使用。

 

糖皮質激素

　　是最廣泛應用的AH治療藥物。使用激素的目的是阻斷或封閉重癥AH患者肝內存在的級聯(lián)瀑布式放大的炎癥反應，這一作用至少部分是通過抑制NFκB的轉錄活性實現(xiàn)的。在AH中，激素可以減少細胞因子的產生，抑制細胞外基質的合成，有抗炎和抗纖維化的效果。還可減少血ICAM-1的水平。也增加白蛋白的合成，可以改善腹水。據(jù)報道，潑尼松龍通過增加食欲和改善整體狀況，增加熱量的攝入。

 

　　美國胃腸病協(xié)會推薦糖皮質激素在嚴重的酒精性肝炎的患者中使用。理想的患者判別函數(shù)>32，有肝性腦病，住院頭幾天治療無改善，沒有反指征：如活動性消化道出血，肝腎綜合癥，膿毒血癥，病毒性肝炎等。一般靜脈給予甲基強的松龍32mg/d，或口服強的松龍40mg/d。潑尼松龍的活化形式優(yōu)于非活性的前體潑尼松，因為在活動性的肝病，潑尼松的活化減少。

 

　　糖皮質激素可以改善嚴重酒精性肝炎患者的短期存活率。一項薈萃分析，包括了3項215例重癥酒精性肝炎的臨床試驗，安慰劑102，皮質激素113例， 28天存活率治療組微84.6％±8.4％，明顯高于對照組的65.1％±4.8% 。這種生存率優(yōu)勢在一年還可見，但在2年未見到。多元分析顯示，年齡、血清肌酐水平、和激素使用是預后的獨立預測因子激素治療的嚴重酒精性肝炎患者，除有短期組織學改善外，還有外周血TNFα下降，肝靜脈ICAM-1下降，可溶性sICAM-改變。。需要注意的是該研究中入選患者經過高度選擇，感染（SBP）、消化道出血以及其它并發(fā)癥都被排除。大多數(shù)研究者認為，在相對嚴重的肝病（判別函數(shù)>32），比如肝性腦病中應用要有所保留。

 

　　另一項包括238例AH患者的研究，激素治療1月和6月的總存活率是85％±2.3%，和64.3％±3.3％。在那些治療第7天膽紅素水平低于治療第一天（ECBL）的患者中，95％的患者治療中肝功能得到持續(xù)改善。6個月時ECBL的患者存活率為82.8％±3.3％，遠高于沒有ECBL患者的23％±5.8％。多元分析顯示，ECBL，判別式，血清肌酐水平，是預后獨立相關因素，其中ECBL是最重要的預后相關因素。

激素的副作用眾所周知，如消化道出血和增加感染機會，，后者在AH已經存在，因而也限制了激素的應用。

 

己酮可可堿

 

　　己酮可可堿（Pentoxifylline，PTX）屬于二甲基黃嘌呤衍生物，是周圍血管病的輔助藥物，可以降低血粘度，降低紅細胞和血小板的聚集，改善血流狀況。PTX被認為可以改善器官微循環(huán)，以及組織氧供，降低實驗性肝硬化的門脈高壓。PTX是非選擇性的磷酸二酯酶抑制劑，可以增加細胞內的cAMP水平和cGMP水平，減少促炎化學因子/細胞因子的合成，包括TNFα及其下游的許多效應細胞因子的表達，并有抗纖維化的效果。而TNFα在AH的發(fā)病中起了重要作用，血清TNFα水平與住院AH患者死亡率密切正相關。Akriviadis等進行了前瞻性、隨機、雙盲PTX的臨床試驗，入選者為判別函數(shù)>32的嚴重AH患者，49例患者服用PTX400mg每日三次，療程28天，52例接受安慰劑維生素B6。PTX治療組49例中12例死亡（24.5%），安慰劑組51例中24例死亡（46%），兩者相比有顯著統(tǒng)計學差異。PTX也降低肝腎綜合癥發(fā)生。PTX治療組6例死于肝腎綜合癥，占死亡12例的50％，安慰劑組22例為肝腎綜合癥，占24例死亡的91.7%。多元分析顯示，年齡，血清肌酐，PTX治療是生存率相關的獨立預測因子。提示PTX可以顯著改善重癥AH患者的短期獨立生存率，并且?guī)缀跛�用生存率的改善均于肝腎綜合癥發(fā)生率降低有關，但在PTX成為AH常規(guī)治療方法之前，還需進行PTX與糖皮質激素聯(lián)合治療或用于對皮質激素有禁忌癥的AH患者的臨床試驗。

 

　　PTX顯著的副作用有上腹痛，嘔吐，消化不良，停藥后很快緩解。該藥不貴，可廣泛應用。因為膿毒血癥和活動性出血被排除PTX臨床試驗之外在外，所以藥物對這些病人的療效不明。

 

抗TNFα治療

 

　　早期就觀察到，低基礎水平的TNFα對肝臟再生非常重要。因此，許多研究者認為，降低而不是完全阻斷TNFα水平，是ALD治療的較好方法。事實上，ALD的許多常用治療方法，如皮質激素，PTX，S腺苷甲硫氨酸等就有降低TNFα水平的作用。

 

　　抗TNF抗體可阻斷大鼠酒精性肝炎的發(fā)展，所以在一些小規(guī)模的臨床試驗中也開始使用在AH病人上。Infliximab是一種從人或家鼠中分離出來的抗TNFα單克隆抗體，與TNFα結合后可阻斷其生物學效應。歐洲的一項試驗納入了12例中重度AH患者，接受5mg/kg Infliximab抗TNF抗體。10個患者，平均存活15個月。另一方面，法國的一項大規(guī)模的隨機雙盲對照試驗，在急性AH的患者使用潑尼松龍或潑尼松龍加高劑量的Infliximab增加了感染的并發(fā)癥。Etanercept則是一個TNF受體拮抗劑。在一項小規(guī)模的研究中顯示Etanercept在不是很嚴重的AH患者中較安全。因此，Etanercept因為作用時間短，在ALD的應用比Infliximab更有前景。然而，理論上仍關心完全長時間的阻斷TNF活性與增加感染和損傷肝臟再生相關。另一方面，抗TNFα治療是否在肝硬化有益仍然未知。

 

秋水仙堿

 

　　因為秋水仙堿的抗纖維化作用，該藥曾被用于酒精性肝硬化的治療。作用機制包括：抑制膠原合成，促進膠原酶的活性，抗炎作用。Kershenobich等最初報道該藥對ALD有陽性治療作用。但多項RCT以及薈萃分析顯示該藥無論是對患者的肝組織學改變還是生存率改善均無益。因此，秋水仙堿目前已不主張用于ALD肝纖維化治療

 

丙基硫氧嘧啶

 

　　PTU是抗甲狀腺藥物。實驗動物長期喂以酒精，可導致高代謝狀態(tài)，伴隨氧耗增加，這將因引起相對缺氧，特別是在肝小葉中央?yún)^(qū)(腺泡3區(qū))，這與酒精性肝損傷的發(fā)病密切相關。PTU被推定可以緩解這種高代謝狀態(tài)，有抗氧化作用，并可改善門脈血流。Orrego等對包括酒精性肝病在內的300例各種肝病，觀察了PTU的長期效果。總人群中，PTU治療死亡率下降了50％。Cochran綜述了PTU治療各種酒精性肝病，包括脂肪肝，纖維化，AH，肝硬化。總結包括710例的6項隨機臨床試驗，未見PTU對死亡率、肝臟相關死亡率、肝臟并發(fā)癥、肝臟組織學有任何效果。另外，有兩項評估PTU對AH患者短期生存率影響的臨床試驗，結果除一項試驗顯示該藥可改善臨床和實驗室指標外，二者均對患者生存率無影響。但有RCT顯示PTU可改善酒精性肝硬化患者的長期生存率。

 

多烯磷脂酰膽堿

 

　　多烯磷脂酰膽堿，是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂，主要活性成分為多聚磷脂酰膽堿二酰甘油，或多聚乙酰卵磷脂，是構成所有細胞膜和亞細胞膜的重要組成部分。它可以矯正酒精所導致的肝磷脂缺失。在酒精性肝病動物模型可拮抗調CYP2E1活性，恢復S腺苷甲硫氨酸合成酶的活性，減少肝臟星狀細胞的活性，減少膠原合成，因而有抗氧化，抗纖維化，抗細胞因子的作用，逆轉了一些酒精對動物肝臟的毒性作用。

 

　　一項研究顯示該藥對不需臥床的ALD患者有抗纖維化的作用。另一項研究顯示該藥對AH有長期改善的趨勢，但治療的確切療效不清。但是，美國一項大規(guī)模研究未見該藥對人類ALD有何益處。值得注意的是，該項研究中，治療組和對照組都部分戒酒，因而藥物的有效性可能被混淆。

 

　　該藥所含磷脂類成分是符合生理治療的，在過去40余年的大量臨床病例的應用中不良反應發(fā)生率很低，偶有惡心、胃腸道不適等，大劑量可致輕度腹瀉。本品無耐藥性，與其它藥物合用無相互作用。極少數(shù)病人對注射液所含苯甲醇發(fā)生過敏反應，故對本品過敏者以及新生兒和早產兒禁用本品注射液。

 

S腺苷甲硫氨酸

 

　　S腺苷甲硫氨酸是體內多數(shù)分子的甲基供體，是肝臟轉巰化旁路中蛋氨酸轉變?yōu)榘腚装彼岬闹虚g體，也是谷胱甘肽（GSH）、膽堿等的前體物質。ALD患者血漿蛋氨酸水平升高，口服蛋氨酸負荷的清除率顯著下降，肝臟蛋氨酸轉巰酶（adenosyltransferase MAT）活性下降，該酶負責蛋氨酸轉變?yōu)镾腺苷甲硫氨酸。肝臟特異的MAT對氧應激高度敏感，ALD患者MAT活性下降與活性部位的氧化相關。動物研究和外周血單核細胞、巨噬細胞體外研究表明S腺苷甲硫氨酸下調TNFα的生成。Mato等報道酒精性肝硬化患者，隨機口服S腺苷甲硫氨酸1200mg/d兩年，與安慰劑比較，降低肝病死亡率/肝移植（16vs30％）。但是沒有報道評價該藥對AH的療效。

 

谷胱甘肽前體藥物

　　谷胱甘肽（GSH）是一個三肽，由谷氨酸，半胱氨酸和甘氨酸合成。事實上，GSH前體藥物在已知幾乎所有的實驗型肝病模型上都取得了較好結果。其中之一的N－乙酰半胱氨酸，是撲熱息痛中毒的標準治療。維持肝細胞內足夠的GSH水平被證實可以防止撲熱息痛肝損傷。GSH前體藥物可以直接影響肝細胞，也可抑制TNFα以及IL-8等細胞因子。Pena等證實酒精性肝硬化的患者靜脈給予GSH的前體藥物前半胱氨酸，也能增加全血GSH和抑制單核細胞TNFα和IL-8，在。在動物模型中該藥也可改善酒精肝損傷。但是目前缺乏關于GSH前體藥物的大規(guī)模臨床試驗。

 

維生素E

 

　　ALD的維生素E缺陷已被證實。在四氯化碳和缺血等引起的肝病動物模型上，維生素E有廣泛的保肝作用。維生素E的多重保護作用包括：膜穩(wěn)定作用，減少NFκB活性和TNFα的生成，抑制肝星狀細胞活性和膠原產生。不幸的是，一項大規(guī)模的維生素E治療ALD隨機臨床試驗并未發(fā)現(xiàn)該藥的益處，可能與使用劑量不夠（500mg/d）有關。一項較小規(guī)模的研究顯示較高劑量1000mg的維生素E在AH可以使血清透明質酸正常，但是肝臟損傷的指標沒有顯著改善。而且，最近的薈萃分析顯示補充高劑量的維生素E與整體死亡率相關。

 

水飛薊素

 

　　該藥可能是最常用的保肝藥物，是水飛薊中提取出來的抗氧化合成物，長久以來一直用于酒精性肝硬化的治療。在臨床所能達到的濃度，水飛薊素有調節(jié)代謝和細胞的作用，也就是載體介導的細胞膜通透性調節(jié)，抑制5-脂肪氧化酶途徑，清除反應性氧代謝產物，并作用于DNA 表達，比如抑制NFκB。該藥有抗氧化作用，可以保護脂質過氧化，有抗炎和抗纖維化作用。在一項實驗中，12 只沸沸酒精長期喂養(yǎng)3年，同時給予充足營養(yǎng)，并給/不給水飛薊素。水飛薊素可以對抗酒精引起的氧應激，肝臟脂肪沉積和外周血轉氨酶水平的升高。6個月時，6只對照組沸沸，2只出現(xiàn)肝硬化，2只出現(xiàn)間隔纖維化，2只出現(xiàn)靜脈周圍纖維化。水飛薊素治療組，1只肝硬化，1只間隔纖維化，2只靜脈周圍纖維化，其余2只無改變。所以，水飛薊素可以減緩沸沸酒精性肝纖維化的進展。歐洲進行了大規(guī)模的水飛薊素的臨床對照試驗，結果不一。在一項隨機、雙盲、對照、前瞻性的臨床試驗中，87例接受水飛薊素140mg tid（46例酒精性肝硬化，41例非酒精性肝硬化），83例接受安慰劑（45例酒精性肝硬化、38非酒精性肝硬化），平均觀察時間是41個月。4年生存率是58％±9％ /39％＋9％，沒有發(fā)現(xiàn)藥物副作用。另一方面，Pares等報200例酒精性肝硬化，水飛薊素150mg tid口服，其中包括部分HCV患者，沒有有益作用。兩個試驗都有缺點，失隨訪率均高，依從性不夠，但水飛薊素的安全性都得到了肯定。

 

抗內毒素制劑

　　在酒精性肝病的發(fā)生中，內毒素血癥起重要作用。口服非吸收抗生素（如新霉素，多粘菌素B）、乳酸桿菌或乳果糖可阻斷腸道內毒素入血或降低腸道內毒素形成，減少內毒素促發(fā)的炎癥對肝臟的損傷。口服抗生素有諸多副作用，應進一步研究的是應用腸道微生態(tài)制劑對酒精性肝病的長期影響。

 

胰島素和胰高糖素

 

　　酒精消耗抑制肝臟再生，重型AH患者肝細胞再生能力下降，而肝細胞再生能力下降與其預后密切相關。動物實驗研究顯示，靜脈滴注胰島素和胰高糖素可促進肝臟部分切除大鼠肝細胞再生，并可提高暴發(fā)性肝炎大鼠的生存率。提示通過應用胰島素和胰高糖素促進肝細胞再生可能有助于人類AH的防治。起初有臨床研究顯示該法可降低AH患者的死亡率，然而隨后的兩項大型臨床試驗認為該法不能降低患者的死亡率，并且治療組低血糖發(fā)生率顯著增加。因此現(xiàn)在已不推薦應用胰島素/胰高糖素治療AH。

 

蛋白合成類固醇

 

　　ALD與嚴重的肌肉廢用相關。除與營養(yǎng)不良相關外，蛋白合成類固醇和雄激素水平的下降也會發(fā)生，后者與肌肉量下降有關。應用Cochrane數(shù)據(jù)庫進行薈萃分析，包括499例AH或肝硬化的5項隨機臨床試驗顯示該類藥無倫對ALD死亡率、肝病相關死亡率、還是肝臟組織學均沒有任何益處，對其它指標也沒作用，而且嚴重不良反應的發(fā)生危險輕度增加。因此，目前已很少使用該類藥物治療ALD。

 

其它可以選擇的潛在的治療方法

 

　　酒精改變了肝臟蛋氨酸代謝，除了增加蛋氨酸水平，降低S腺苷甲硫氨酸水平，酒精還可導致體內同型半胱氨酸的堆積。在酗酒者，2個負責同型半胱氨酸再甲基化的酶，葉酸甲基－同型半胱氨酸－轉甲基酶（蛋氨酸合酶）和甜菜堿－同型半胱氨酸轉甲基酶的mRNA水平也降低，而且半胱氨酸再甲基化所需要的前體葉酸和維生素B12水平也低下。因此，推測補充葉酸或甜菜堿對ALD有保護作用。在大小鼠的肝損傷模型中，甜菜堿的確有這種保護作用。甜菜堿的這種保護作用被認為是通過降低同型半胱氨酸水平實現(xiàn)的，但Song等指出，S腺苷半胱氨酸可以使α肝細胞對TNF的細胞毒性作用更加敏感。

 

　　研究顯示，AH和酒精性肝硬化患者存在缺鋅，與鋅的吸收和排泄均有關。酒精性肝病動物模型，補充鋅可以防止肝臟損傷、氧應激和TNFα等炎癥細胞因子的產生，還可以預防酒精引起的胃腸道損傷。但是缺乏相應的臨床數(shù)據(jù)。

 

　　總之，對所有酒精性肝病患者而言，最重要和最有效的治療方法就是戒酒，而成功的戒酒需要醫(yī)護人員、親屬和同伴的干預和幫助。糖皮質激素和PTX對某些嚴重的酒精性肝炎有效。有證據(jù)表明營養(yǎng)支持對酒精性肝炎的療效與激素相似。雖然目前FDA尚未批準任何一項ALD治療藥物，但是包括抗TNFα抗體在內的一些有前景的藥物正在臨床試驗中。最后，肝移植對于某些終末期ALD患者是挽救生命的方法。