酒精性肝炎的治療策略

     酒精性肝病在我國并不罕見，是肝硬化不可忽視的重要病因。酒精性肝炎（AH）的治療策略是非常復雜的，一方面，個體對酒精反應的差異起重要的作用，很難一概而論；另一方面，迄今沒有一個良好的、全面評價AH疾病嚴重程度的方法。在所有的治療組中有很多不確定因素，對此也存在一定的爭論。在第三屆全國脂肪性肝病學術會議上，中國醫科大學附屬第一醫院王炳元教授介紹了近來有關AH治療的研究熱點及他們在臨床工作中的體會。

戒酒和營養支持

    戒酒還是限酒
    包括中國的指南在內，均認為戒酒是治療酒精性肝病的最主要措施。
    但米勒（Miele）等在2007年歐洲肝臟研究學會年會上報告，每日飲酒≤18 g［酒精攝入量的計算方法：酒精量（g）=飲酒量（m1）×酒精度數（v/v）×酒精密度（0.8）］，可促進肝臟血液循環，改善肝臟功能。
    另外，長期大量飲酒的患者，其體內環境達到了一個相對穩定狀態（包括適應性反應），一旦突然戒斷，必然會引起內環境紊亂，短期內即可導致嗜酒者心理和病理（心、肝、腦、腎、胃腸道等重要臟器）不同程度的改變，甚至可引起嚴重后果。因此，限酒可能是比較好的方法。
    由于酒精依賴者存在心理依賴和身體依賴，缺乏自制力，不能很好地控制飲酒量，醫護人員、家屬和朋友的關愛及鼓勵對于其達到逐漸戒斷的目的尤為重要。此外，戒酒過程中應注意戒斷綜合征的發生。
    營養支持
    單純營養補給，尤其是補充支鏈氨基酸，可明顯改善患者肝臟功能和臨床癥狀。但有研究者報告，在6個月的治療后，輕度營養不良患者的遠期生存率有改善，而對于急性AH患者，營養支持未能改善生存率。
    酒精依賴者因常年酗酒，其胃腸黏膜屏障受到破壞，可發生吸收不良，常表現為消瘦、骨骼肌溶解和營養不良。另外，嗜酒者飲食結構常比較單一或存在偏食，所以營養支持應保持脂肪、蛋白質、碳水化合物間的平衡。
    此外，慢性AH患者有明顯的維生素缺乏，甚至合并多發性神經病和韋尼克腦病等，要及時補充維生素B1、維生素B6、葉酸、維生素A、維生素E及微量元素（鋅和硒等）。
    營養支持的總體原則應該是：總量控制，種類增加；先腸內，后腸外；循序漸進，八分為度（不要過飽）。

激素治療方法及經驗
    激素治療的方法
    有研究者報告，患者接受糖皮質激素（CS）治療后的第7天，如果其膽紅素水平低于治療第1天，說明其對CS治療有反應，并有較大的生存改善可能性。如果患者7天內膽紅素水平未發生改變，即使停藥也不會出現CS相關不良反應，該結果也得到我們的證實。
    我們應用CS的指征為：總膽紅素>171 μmol/L，直接膽紅素/總膽紅素>50%，給予甲潑尼龍120 mg，1次/日，靜點，第3天總膽紅素水平下降>10%或第7天下降>30%可視為對CS有反應。然后根據患者總膽紅素水平改為口服潑尼松30～60 mg，待總膽紅素降至40 μmol/L以下時逐漸減量，否則應及時停藥再尋找原因。在88例AH患者中，8例接受CS沖擊治療，其中7例敏感。
    激素治療失敗的原因
    目前，有35%的急性AH患者對CS治療無反應，并在6個月內死亡。因此，關于CS的療效一直存在爭議。
    有學者采用序貫法分析數據，并應用加權回歸模型分析治療組及對照組的描述性資料。結果顯示，CS治療組死亡率與安慰劑組或無干預組相比無顯著差異（RR=0.83），CS相關不良反應顯著增加（RR=3.63）。研究者認為，CS治療AH的積極作用尚不能肯定。
    激素治療失敗的機制
    有研究顯示，乙醇可能改變了某些蛋白質的分子結構而產生一個新的抗原或半抗原，并參與體內免疫反應，從而改變肝細胞對CS的敏感性，提示AH是否對CS敏感可能與患者血清中的這些蛋白質譜改變有關。
    除變態反應外，可能還有2個重要的因素值得重視：AH個體存在一定的潛在性感染，應用CS可加重或誘發感染。

    英國學者進行的體外研究表明，急性AH患者血Toll樣受體（TLR）2、TLR 4表達及細胞內TLR 9表達均增加，提示AH患者存在一定的潛在感染。
    一些學者認為，CS治療組死亡病例中91%為感染所致，主要是CS導致或加重了潛在的感染并發癥。
    我們認為，CS治療失敗的另一個原因可能與病例選擇有重要的關系。文獻報道中的激素適應證注重于判別函數（DF值）偏向于凝血酶原時間（PT），而我們的病例主要是肝內淤膽的重度黃疸患者。為防止消化道出血和預防感染，在應用CS的同時，應及時配伍應用相應的藥物。
    激素治療失敗的對策
    目前有很多學者試圖解決AH患者CS治療失敗問題。
    在一項研究中，87例急性AH患者（Maddrey評分=30）在接受4周的氫化可的松治療后，被隨機分到抗氧化劑前體N-乙酰半胱氨酸（NAC）組和對照組（單純輸注葡萄糖）。結果顯示，NAC組第1個月的死亡率較對照組明顯降低（7.0%對22.7%，P=0.039），而且第7天膽紅素水平下降的患者比例也高于對照組（92.7%對78%），但第3個月和第6個月的死亡率無明顯差異（P=0.37）。單一NAC似乎對急性AH治療無效，但對急性AH合并肝腎綜合征有一定療效。

    己酮可可堿（PTX）是腫瘤壞死因子α抑制劑。一項隨機對照雙盲研究表明，PTX治療可明顯減少AH患者并發癥的發生，但不能改善肝功能。有學者認為，PTX治療僅限于AH格拉斯哥評分（GAHS）≥9的患者（主要參考了血肌酐水平）而不是DF值≥32的患者。PTX不能提高對CS無應答患者的生存率。
    還有學者應用人工肝進行治療，但未改善CS無應答者的生存率。
    我們的研究顯示，對于CS治療7天無效的患者，在休息、營養支持、抗炎、調節腸道菌群等綜合治療的基礎上，單獨或聯合應用多烯磷脂酰膽堿和S-腺苷蛋氨酸，可明顯提高生存率。
    激素治療前景
    多數研究表明，對于嚴重的酒精性肝病患者，CS仍是主要治療藥物，CS與嚴重不良事件的發生和非嚴重事件的發生無明顯相關。對CS的應用，除需要一個高質量的評分標準外，還需要多中心、隨機雙盲研究來確認（包括CS類型、評分標準、治療時間等）。

 
其他藥物
    多烯磷脂酰膽堿
    多烯磷脂酰膽堿是從大豆中高度濃縮提取的一種磷脂。外源性多烯磷脂酰膽堿在功能上比體內的磷脂更好，除形成細胞膜骨架，修復生物膜損傷外，還具有抗氧化，促進酶修復，抑制腫瘤壞死因子α和降低轉氨酶等作用，臨床應用可改善肝臟生化學指標。
    一項研究結果顯示，在88例AH患者中，有48%單獨或聯合應用多烯磷脂酰膽堿，獲得較滿意的效果。
    S-腺苷蛋氨酸
    S-腺苷蛋氨酸始終被認為對減少ALD死亡有益。在一項針對酒精性肝硬化的最大的多中心Jadad評分試驗中，在剔除CTP評分為C級的肝硬化患者后，S-腺苷蛋氨酸治療顯著降低了死亡率。
    但沒有研究證實S-腺苷蛋氨酸可改善AH患者生存率。對于因AH而致肝內淤膽的重度黃疸患者，尤其是對CS不太敏感者，我們主張應用S-腺苷蛋氨酸，效果還是比較確切的。

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