胰島素抵抗、糖尿病與非酒精性脂肪肝

　　上海市第一人民醫院消化內科 脂肪肝診治中心 范建高

　　胰島素抵抗（IR）是許多代謝性疾病的一個重要特征。NAFL和NASH病例多伴有肥胖、2型糖尿病和脂質代謝紊亂，使人們推測組織對胰島素的抵抗可能在這種肝病的發生中具有一定作用。事實上，肥胖和2型糖尿病不僅是NAFL常見的兩種伴隨疾患，而且是其進展為嚴重肝病的獨立危險因素。胰島素抵抗是NASH最常見的易感因素，NASH是NAFL的一個重要階段。即使體重和糖耐量試驗均正常的個體，高胰島素血癥和胰島素抵抗亦為 NAFL和NASH的重要組成部分。推測胰島素抵抗及其所致糖代謝紊亂作為原發病因參與NAFL的發生和發展。另一方面，各種原因所致脂肪肝可促進胰島分泌胰島素，并且脂肪堆積的肝細胞對胰島素產生抵抗，從而形成IR與脂肪肝之間的惡性循環。

　　一、IR導致NAFL和NASH的機制

　　脂肪肝的多重打擊學說認為，初次打擊主要是胰島素抵抗，導致肝細胞脂質堆積，而脂肪變性的肝細胞活力不足，并為脂質過氧化提供反應基質；二次打擊主要為活性氧導致脂質過氧化損傷及其相關事件，引起脂肪性肝炎；脂肪性肝炎持續存在（炎癥-壞死循環），或三次打擊引起ECM合成大于降解，形成進展性肝纖維化。IR時，脂肪細胞對胰島素的反應性受損，外周脂肪動員增加，血液FFA增多，肝臟FFA氧化或利用減少，FFA酯化為TG增多，以及肝臟TG的分泌或釋放減少，結果導致肝細胞脂肪沉積。

　　盡管肥胖和具有糖尿病的脂肪肝病人很少有肝病的癥狀，但脂肪變性的肝臟對額外的打擊（如活性氧）易于發生更嚴重的肝細胞損傷。IR有利于FFA在肝內的蓄積，并通過刺激微粒體的脂質過氧化酶使肝臟易于發生氧化應激，還可通過增高胰島素水平來抑制線粒體對脂肪酸的β-氧化而發揮作用。IR通過促進外周脂肪降解和增加肝臟對脂肪酸的攝取而促進脂肪變性的發生。FFA,特別是二羧酸，可能自身便具有細胞毒性。脂肪酸既是CYP2E1的底物，又是CYP2E1的誘導劑，在NASH病人中CYP2E1表達均增高，并可被胰島素所抑制。

　　Marchesini等用穩態模型評價的方法發現，NAFL病人具有較高的空腹胰島素水平、較高的β細胞功能指數和胰島素指數，并且相同程度的異�？梢娪诨加蠳AFL而OGTT正常的對照組病人中。Sanyal等臨床研究發現，在NASH或單純性脂肪肝病人中存在外周胰島素抵抗、脂肪酸β-氧化增強和肝內氧化應激增強，但僅有NASH病人才可見到線粒體結構異常。提示①外周IR增加脂質的降解，促進FFA轉運到肝臟，增加脂肪酸的β-氧化，因此導致氧化應激；②肝細胞內的異常導致肝細胞對來自氧化應激的損傷更敏感。Sanyal等發現的NASH組與單純性脂肪肝組相比，其肝細胞巨大線粒體內可見類晶體狀的吞噬小體。作者認為這是繼發性打擊作用于單純性脂肪肝后發生壞死性炎癥的結果，即這可能不是線粒體異常的原因，而是一種單純性嚴重打擊（如胰島素抵抗）作用于單純性脂肪肝的結果。

　　脂質過氧化產物可改變線粒體蛋白，抑制電子沿著呼吸鏈的傳遞。在肝細胞、枯否細胞和脂肪細胞中活性氧介導的TNF-α釋放損傷線粒體呼吸鏈，導致線粒體功能障礙。NASH病人不僅表現為線粒體超微結構改變，而且表現為呼吸鏈復合物的活性降低，和果糖應激后線粒體ATP恢復合成的速度減慢，導致肝ATP耗竭。脂肪變性誘導的脂質過氧化和活性氧可以消耗抗氧化酶（如谷胱甘肽和維生素E），這些保護性物質的耗竭進一步使活性氧的滅活障礙，增加了其對線粒體的損傷效應。脂肪變性的肝臟中線粒體產生活性氧增多，這可能是肝細胞死亡的催化劑。

　　瘦素又稱脂肪抑制素，是一種由肥胖基因編碼，脂肪細胞合成和分泌的蛋白質激素。在正常機體中，瘦素作為減肥激素，在保持體重和體脂穩定方面起重要作用。從短期作用說，進食可促進瘦素分泌，使能量消耗增加；從長遠作用說，當體重進行性增加時，瘦素濃度明顯增高，從而限制體重進一步增加。有研究表明，血清瘦素水平升高與胰島素抵抗密切相關。ob/ob小鼠因遺傳性瘦素缺乏而易患肥胖、胰島素抵抗、高脂血癥和脂肪肝。補充瘦素后的小鼠體重明顯下降，高胰島素血癥、IR和脂肪肝均可逆轉。但有研究發現，肥胖癥及NAFL患者血清瘦素水平明顯升高，提示存在瘦素抵抗，而高水平的內源性瘦素有時不僅無助于肥胖病人的體重控制，還可引起IR,刺激巨噬細胞分泌TNF-α及IL-6、IL-12,并促進肝星狀細胞分化及內臟脂肪積聚，從而促進單純性脂肪肝向NASH和肝纖維化轉變。Giannini E等認為瘦素可能是促進NASH肝纖維化發生的重要因素。NASH患者血漿清瘦素水平顯著升高，且與高脂血癥相關。瘦素水平升高可促進肝脂肪變性和NASH的發生，而瘦素缺乏ob/ob小鼠喂養蛋氨酸－膽堿缺乏食物并不發生肝纖維化。有研究者發現血漿中瘦素水平與丙型肝炎病人肝纖維化嚴重程度具有相關性，還有活化的肝星狀細胞可以分泌瘦素。因此，瘦素可能是調節NASH病人肝纖維化生成的重要因素。

　　瘦素與胰島素之間有雙向調節作用，一方面，胰島素可增加瘦素的mRNA表達，增加瘦素的血漿濃度；另一方面，瘦素能直接抑制胰島素的分泌。脂肪－胰島反反饋假說認為，在正常狀態下，脂肪的堆積引起瘦素分泌的增加，抑制了胰島素的分泌，以減少脂肪的同化作用，從而減少脂肪的儲存。在病理狀態下，由于某種原因，使瘦素受體的敏感性下降，對胰島素分泌抑制的減輕，使正常的脂肪－胰島軸的反饋機制被破壞，高胰島素血癥隨之出現。

　　大泡型或混合型脂肪肝病變的各種病因幾乎普遍存在IR發病機制。胰島素的主要效應器官是肝臟、骨骼肌和脂肪組織，效應器官對胰島素的敏感性和（或）反應性降低，則表現出IR。由于肝臟和外周脂肪、肌肉組織對胰島素作用的生物反應低于最適度水平，出現代償性高胰島素血癥伴多元代謝紊亂的應激反應。IR促進外周脂解和肝攝取FFA增加、脂氧化酶CYP2E1和CYP4A表達增高及FFA的β氧化障礙；線粒體功能不全的發生加劇脂質過氧化化反應，導致能量穩態失調；鐵吸收增加及其及蓄積削弱了胰島素效應及網狀上皮系統功能；IR相關激素如瘦素、雌激素、皮質醇、生長激素、胰高血糖素及IGF等相應增高，以及細胞因子如TNF-α、TGFβ1、IFNγ以及IL－8等增加，進一步介導代謝和免疫功能紊亂。

　　二、脂質紊亂與IR和2型糖尿�。═2DM）

　　高脂飲食飼養的大鼠肝臟、肌肉TG含量增加且與IR程度相關。Pan等對38例葡萄糖耐量正常的Pima印第安人的肌活檢和高胰島素正常血糖鉗夾試驗發現，肌肉內TG含量與IR顯著相關（獨立于BMI、體脂百分比和腰圍/臀圍比）。流行病學研究發現，膳食總的脂肪、飽和脂肪酸含量與空腹和餐后胰島素水平呈正相關。Paolisso等對190例非糖尿病的Pima印第安人在4年的前瞻性研究分析中發現，空腹FFA升高是T2DM的危險因素。在2兩種自發T2DM動物模型Zucker DM大鼠和OLETF大鼠中，發現DM前均有多食、肥胖、腹部脂肪堆積、血FFA和TG升高的表現，而限制攝食、增加運動或給予藥物干預后可以避免和減輕高血糖。

　　T2DM中超過85％的人表現為肥胖，肥胖同時又是發生T2DM的一項很強的危險因素。在肥胖和T2DM人群中常存在血FFA、TG、CHOL升高等脂代謝紊亂。脂代謝紊亂在T2DM發病及其并發癥中的發生中起作用。過去認為糖尿病的脂代謝異常繼發于糖代謝紊亂，最近McGarry及Newgard等學者為首提出脂代謝異常為T2DM及其并發癥的原發性病理生理事件。胰島素抵抗為T2DM的基本病理生理現象，為產生包括糖尿病、高血壓、冠心病等代謝綜合征的基礎。FFA的升高在多個層面影響葡萄糖代謝。在胰島素作用的靶組織如肌肉、肝臟表現為IR,使肌肉組織的葡萄糖利用減少，肝糖輸出增加。在胰腺，短期內FFA升高導致β細胞增生和低Km的葡萄糖代謝，剌激胰島素分泌，使基礎胰島素分泌增加且對所有代謝物剌激的胰島素分泌反應均增強。如果IR與胰島素的高分泌二者相當時，葡萄糖耐量保持正常。但是血FFA長期持續升高，組織脂酰脯酶A更多地酯化為TG,IR加重，而這時β細胞已無法進一步增加胰島素分泌以對抗IR,和（或）FFA的過度負荷使β細胞功能逐漸受損，出現胰島素分泌受抑。也就是說，當胰島素分泌無法與IR相抗衡時，出現高血糖，發生糖尿病。這就是目前所知關于DM發病的脂毒性學說。胰島素抵抗和胰島素分泌缺陷是發生T2DM的兩個基本代謝缺陷，FFA升高對兩者均有明確影響。在2型DM和正常人中，FFA呈劑量依賴性地抑制胰島素介導的葡萄糖攝取。FFA對胰島功能影響的機制包括：影響糖脂代謝的一些酶的活性與基因表達，可能影響前胰島素原啟動子的轉錄、活化，抑制它的合成速率和mRNA表達，使胰腺內TG含量增加，使β細胞凋亡。

　　在肥胖的嚙齒類動物中，脂質在非脂肪組織的蓄積可以導致脂質毒性的并發癥，外周脂肪細胞和肝細胞脂肪堆積，通過誘發和加劇IR,促進糖尿病的發生和發展，故有學者將T2DM稱為糖尿病脂病。近來研究表明，非脂細胞內脂含量與IR有密切相關性。Maher等研究發現，肥胖、無瘦素應答的fa/fa Zurker糖尿病脂肪肝（ZDF）大鼠的肝臟和胰島的脂肪生成轉錄因子：甾體調節元件結合蛋白-1（SREBP-1）和脂肪生成酶的mRNA水平表達增加，用曲格列酮治療6周后，可以阻斷未治療的fa/fa大鼠肝臟和胰島SREBP-1的升高，并避免其發生糖尿病和脂肪肝。脂質萎縮性糖尿病因肝衰竭行肝移植術后18個月，由于并發NASH,其對胰島素的需求明顯增加。提示NASH本身可以導致或加劇IR。

　　三、脂質紊亂導致IR的機制

　　胰島β細胞功能缺陷：β細胞損害與胰島淀粉樣多肽有關，高FFA濃度與β細胞分泌障礙及凋亡有關。

　　FFA與IR:內臟脂肪組織對脂肪分解的剌激特別敏感，而胰島素抗脂肪分解的效應減弱，所以內臟脂肪產生FFA比皮下脂肪更多，更易導致脂肪肝和血脂紊亂及IR�，F已明確內臟脂肪所產生的FFA進入靜脈后的1/2首先到達肝臟，而且明顯地使體循環FFA水平增高，后者與上述β細胞的損害以及周圍組織IR密切相關。中心性肥胖和（或）高脂肪與高FFA水平有關。而FFA血癥是內臟性肥胖引發IR的重要致病因素之一，而由高FFA引起的肌細胞TG含量增高則是FFA引起IR的關健。FFA引發肝臟IR與FFA抑制胰島素剌激的胰島素受體（IRS）和IRS－1的酪氨酸磷酸化，與多部位抑制胰島素信號傳遞有關。

　　細胞因子與IR:內臟型肥胖患者腹內脂肪組織中TACE（TNF-α轉換酶）水平增高，因此體內TNF-α活性增強。后者可導致IR與高胰島素血癥，進而促進脂肪合成，加重肥胖；但TNF-α本身又可在多方面限制脂肪細胞進一步成熟與形成脂肪堆積，使FFA水平增高。Lin等提出TNF-α在脂肪變性進展中具有核心作用，他們強調TNFa可以導致胰島素抵抗，而二甲雙胍可通過降低肝內TNF-α的產生來改善肝臟對胰島素的敏感性和減輕脂肪肝的程度，TNF-α表達下降伴有SREBP-1表達下調和脂肪變性的改善，同時UCP2表達下降。提示TNF-α可以上調UCP2,后者導致ATP耗竭并具有肝毒性。二者均可導致脂肪變性，其中TNF-α是一個中心“開關”。

　　脂肪肝伴IR及高INS血癥的機制：用四環素誘導的Albino大鼠脂肪肝模型探討脂肪肝IR及高INS血癥的產生機制，證實脂肪肝大鼠較正常對照大鼠對胰島素敏感性減低，經胰腺靜脈采血證實高INS血癥系胰腺高分泌INS所致，而非肝對INS降解除減少。有學者對19例NASH進行1:1配對病例對照研究。根據EGIR,47%的NASH病例合并MS。根據OGTT,糖耐量異常5例，空腹血糖增高1例。研究發現NASH組胰島素敏感性下降，胰島素分泌增加，但肝臟對胰島素的攝取無改變。

　　四、改善胰島素抵抗在脂肪肝防治中的作用

　　肝脂肪變性可見于很大一部分肥胖的人群中，通常伴有IR和高TG血癥。盡管其自身是良性的，脂肪變性可以使肝臟處于易于發展為脂肪性肝炎（NASH）的危險中。NAFL的治療現在主要為節食和減肥，尚缺乏確切的藥物治療方法。由于糖尿病是NAFL的一個主要的并存疾病，因此降低TG或提高胰島素敏感性的藥物治療對NAFL可能有益。

　　二甲雙胍是一個廣泛應用于臨床的口服抗糖尿病藥物，可以增加胰島素對肝臟的敏感性，并降低肝葡萄糖的合成。另一類抗糖尿病藥物是噻唑烷二酮類，這些化合物是PPAR-γ的配體，在脂肪細胞內有較高的表達水平。噻唑烷二酮可以增加脂肪組織對胰島素的敏感性。盡管噻唑烷二酮家族中的曲格列酮現在已被禁用。但rosiglitazone和pioglitazone仍在應用。這兩種藥物和二甲雙胍一起提供了一種潛在的雙向治療肝脂肪變性和NASH的方法，伴有IR的NASH患者可能需要進行抗糖尿病治療。但是由于脂肪變性和NASH發病確切機制仍有爭論，在脂肪變性與其伴隨因素（TNF-α和UCP2表達增加，IR,高血糖和高TG血癥）的因素關系明確前，對于脂肪變性治療采用抗糖尿病藥物可能需持謹慎態度。當前伴隨IR病人的代謝異常及其在導致脂肪變性和NASH中的確切機制尚不清楚。因此，明確IR在NAFL 病人中的組織定位及外周和肝臟對胰島素敏感性的差異，對闡明NASH的發病機制可以提供有價值的證據。而如能更好的理解發生于部分（而非全部）在脂肪變性基礎上發生的壞死性炎癥及伴有的代謝異常，可能有助于發現NASH新的干預措施。

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