抗肝纖維化治療的共識與爭議

      肝纖維化是肝細胞發生炎癥壞死時，肝內纖維結締組織的異常增生，它不是一個獨立的疾病，而是許多慢性肝病（如病毒性肝炎、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等）的共同病理過程。目前認為，肝星狀細胞（HSC）的活化、細胞外基質（ECM）)的合成與降解失衡導致ECM在細胞間質的過度沉積是肝纖維化發生的基本機制。抗肝纖維化治療包括兩個方面：一是針對原發病的病因治療，如抗病毒治療、抗血吸蟲治療、戒酒、祛鐵和祛銅等；二是針對肝纖維化本身的治療，如抑制HSC的早期活化、增殖、收縮和膠原增生，促進HSC凋亡及促進膠原降解等。

　　對肝纖維化的治療一直存在著較多的爭議，隨著相關基礎研究，特別是對ECM的合成與降解的分子生物學機理的深入了解，以及一些臨床研究的開展，對肝纖維化和肝硬化的認識也在不斷深入，并逐漸取得了一些共識。

　　一、肝纖維化和肝硬化可以逆轉嗎？

　　明確肝纖維化和肝硬化可以逆轉是抗纖維化治療的前提。1914年，Mallory提出肝硬化不是一個進行性的慢性過程，而是一個最終產物；1974年，Okazaki發現了膠原酶的作用；1979年，Perez-Tamayo提出只要致病因子能夠去除，并且有足夠長的時間，所有的肝硬化實驗模型都可以逆轉。實驗研究也顯示在膠原纖維形成的早期，可以被水或弱酸所溶解；長期沉積的粗厚膠原纖維也可被體內某些蛋白酶切斷，并由膠原酶降解，剩余的碎片可被枯否細胞或內皮細胞吞噬。因此，肝纖維化是肝臟對許多慢性損傷的一種修復過程，是體內膠原纖維的合成與降解相互作用的結果。從理論上來說，如果基礎疾病或肝纖維化的基本環節能得到有效的控制，肝纖維化和肝硬化是可以逆轉的。

　　二、病因治療和肝纖維化治療的關系？

　　針對致病因子，治療原發病，如抗肝炎病毒治療、治療血吸蟲病、戒酒、祛鐵和祛銅等病因治療是肝纖維化治療的基礎和根本。近幾年的臨床研究顯示干擾素α（IFNα）或核苷 (酸) 類似物（拉米夫定、阿德副韋、恩替卡韋等）抗病毒治療不僅可減輕肝臟炎癥壞死，而且肝組織病理學檢查可見纖維化甚至肝硬化有所減輕（regression）。目前多數專家已經同意有效抗病毒治療可以減輕肝纖維化甚至逆轉早期肝硬化，但是如何提高療效和安全性、克服耐藥性以取得持久病毒學應答或維持應答、從而提高抗纖維化療效是值得進一步研究的問題。

　　三、抗肝纖維化藥物有效嗎？

　　針對肝纖維化發生機制的各個環節，尤其是膠原合成與降解的各環節，許多研究者設計和驗證了抗肝纖維化的各種治療藥物和措施。如：抑制HSC的活化和膠原增生（干擾素、己酮可可堿、腎上腺皮質激素、白介素2/10、白介素21受體拮抗劑、水飛薊素、血管緊張素受體阻斷劑、脯氨酸-4-羥化酶抑制物、金屬離子絡合劑等），促進膠原降解（如不飽和卵磷脂）以及細胞因子治療及基因治療（如促肝細胞生長因子、針對TGF-β或PDGF的治療等）。盡管這些治療的實驗性研究顯示是有效的，但其確切臨床療效尚待考證。在實踐中仍有許多問題尚未解決：選擇何種藥物？何時開始治療？療程多長？治療終點是什么？如何監測？如何治療基礎疾病？顯然，要確立一個療效好、副作用少、可操作性強的治療方法和治療方案尚須做大量的工作。

　　四、中醫中藥在肝纖維化治療的作用？

　　肝纖維化和肝硬化在中醫理論中屬正虛血瘀癥的范疇，治療以活血化瘀、益氣養陰為主，兼以養血柔肝和滋補肝腎。目前有大約80～100種中草藥用于慢性肝病的治療，國內研究發現抗肝纖維化有效的單味中藥有丹參、黃芪、柴胡、桃仁、當歸、冬蟲夏草、齊墩果酸、葫蘆素B等；在中藥復方方劑方面，比較有代表性的包括丹芪和肝沖劑（復方861）、復方鱉甲軟肝片、扶正化瘀方（319方）、強肝軟堅湯、疏肝理脾片、血腑逐瘀湯、桃仁水蛭煎等。相關的實驗和臨床研究都顯示這些中藥復方有抗肝纖維化作用，并在細胞生物學和分子生物學水平對其抗纖維化機理進行了較為深入的研究。因此，中醫中藥治療肝纖維化具有很大潛力。據報道，中藥的作用是多環節和多靶位的：減輕肝細胞炎癥壞死、改善肝臟的血液循環、促進肝細胞的再生，還可以直接抑制HSC的活化、增殖，減少膠原的分泌，促進膠原的降解和再吸收。從理論上來說，與化學合成藥物往往僅作用在單一環節或靶位相比，中藥的這些特點可能是其獨特的優勢，值得深入研究。

    但在中醫中藥的研究中，不可避免要遇到中醫理論體系重視和強調思辨性、經驗性、高度個體化和現代科學研究的客觀化、標準化、量化的方面的差異。因此，在今后的研究中，要應該重視和運用循證醫學的理論和方法，提高中藥抗纖維化科研工作的客觀性、系統性和可重復性。應加強中藥復方制劑的標準化和質量控制研究，在實驗研究中采用穩定、可*且重復性好的肝纖維化動物模型，建立可*的病理形態學、生物化學及細胞和分子生物學研究體系。在臨床研究中，應根據循證醫學原理，嚴格按照藥品臨床試驗管理規范(Good Clinical Practice，GCP)的要求，進行大樣本、隨機、雙盲、對照的臨床試驗。

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