肝纖維化和肝硬化的治療

 

     賈繼東,現為首都醫科大學消化病學系教授,北京友誼醫院肝病研究中心主任醫師,中華醫學會肝病學分會主任委員。

     任何慢性的、反復的肝臟炎癥都可引起肝纖維化,而肝硬化是各種慢性肝病的晚期階段。常見病因有病毒性肝炎、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、酒精性肝炎、自身免疫性肝炎等。

    治療觀念的轉變

     在過去很長一段時間里,人們認為通過治療可以逆轉肝纖維化病變,而肝硬化是不可逆轉的。但是,2005年,Friedman通過實驗室研究和臨床觀察證實,肝硬化也是可以逆轉的。目前,學術界幾乎一致認同的是,通過治療,肝硬化病變可減輕。

     根據已知的肝纖維化發病機制推斷,治療肝纖維化和肝硬化可能的方法有:① 消除原發病因,治療原發病;② 抑制星狀細胞的早期激活;③ 抑制已活化的星狀細胞產生膠原;④ 促進星狀細胞凋亡;⑤ 促進膠原的降解。從目前的實驗室研究和臨床試驗結果來看,治療原發病是最為可行的措施,其他方法還主要停留于實驗室研究階段。

    病因學診斷是治療的前提

     對肝纖維化和肝硬化進行病因診斷,是給予有效治療的前提。

     目前在我國,肝硬化的病因仍主要為慢性乙型肝炎,其他非病毒因素所引起的肝硬化正在逐漸增多。對所有診斷為肝硬化的患者,均應根據詳細的病史、體格檢查、血清病毒學、生化學、免疫學檢查及組織病理學資料,盡可能做出病因學診斷,根據診斷給予相應的病因治療。

    治療原發病為基礎的綜合治療

     針對致病因子,治療原發病是肝纖維化治療的基礎。以乙型肝炎肝硬化為例,臨床研究顯示,患者接受干擾素α(IFNα)或核苷類藥物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋等)的抗病毒治療,不僅肝臟炎癥壞死有所減輕,而且肝組織病理學檢查可見肝纖維化或肝硬化病變緩解,疾病進展得到延緩。

     目前,多數專家認為,有效的抗病毒治療可以逆轉肝纖維化,逆轉或減輕早期肝硬化。有待進一步研究的問題是,如何提高抗病毒療效和安全性、克服耐藥,以取得持久病毒學應答或維持應答,從而提高抗纖維化療效。

     在中國傳統醫學中,很多種藥物用來治療肝纖維化和肝硬化,一些藥物經對照研究,證實了其有效性并已應用于臨床治療,但更多的藥物需要科學、嚴謹的研究進一步證實。

     一般對癥支持治療及預防、治療各種并發癥仍是肝硬化治療的重要方面,且應進行至少每6個月一次的肝臟B超檢查及血清甲胎蛋白測定。

肝硬化并發腹水和肝腎綜合征的治療

     Alexander L.Gerbes,現為德國慕尼黑大學醫學院教授,歐洲肝臟研究學會(EASL)會員,美國肝臟研究會(AASLD)會員。

    發病機制與治療要點

     肝硬化患者的血液動力學變化,即門靜脈高壓和外周血管擴張,引起有效血容量減少,機體為了維持血壓和血管內容積而激活腎素-血管緊張素醛固酮系統、抗利尿激素系統和交感神經,最終導致出現腹水及肝腎綜合征(HRS)。

     因此,在臨床治療中,應首先保證患者的有效血容量,特別是對于正在接受袢利尿劑治療的患者。對肝硬化合并門靜脈高壓和肝腎綜合征的患者,應避免使用任何大量、快速降低血漿容量的方法。

    腹水的治療

     長期以來,傳統的呋塞米(速尿)、螺內酯等利尿劑被用來治療腹水。一個新的腹水治療方法也已處于2期和3期臨床試驗階段,即關于抗利尿激素V2受體拮抗劑的研究,這種利尿劑能夠更加有效地促進游離水排泄,是一種有望減少腹水并降低穿刺頻率的治療方法。

     在腹腔穿刺放腹水之后,給予血漿擴容藥物(輸注白蛋白)的方法,已被證實是安全的。

     經頸靜脈肝內門體靜脈分流術(TIPS)可緩解門靜脈高壓,增加循環血容量。大量腹水患者接受TIPS治療,可增加腎臟鈉外排,其效果優于重復腹腔穿刺放腹水。但應重視TIPS的禁忌證:① 肝功能嚴重受損(膽紅素>3~5 mg/dl,Child-Pugh評分>12),② 肝性腦病≥Ⅱ級,③ 年齡>65歲,④ 合并肝臟腫瘤。

    肝腎綜合征的治療

     定義及分型 HRS是一種功能性腎功能衰竭的疾病,主要發生于肝硬化、腹水和肝功能衰竭的患者,以腎功能受損、心血管功能明顯受影響和內源性血管活性系統的過度激活為特征。

     診斷 診斷HRS時應在排除其他類型腎功能衰竭的前提下進行,應用白蛋白[1 g/(kg·d)]擴容后利尿,血肌酐無改善,根據臨床表現分為1型和2型HRS。1型HRS患者表現為腎功能急劇惡化,即血肌酐>2.5 mg/dl或2周內腎小球濾過率增加≥100%,嚴重者腎衰竭進展迅速,生存率低。2型HRS患者表現為血肌酐>1.5 mg/dl,以腎衰竭進展緩慢為特征,且常伴有頑固性腹水。

     治療 肝硬化患者常在并發自發性細菌性腹膜炎(SBP)等突發病情加重之后,肝腎功能迅速惡化。有關臨床研究提示,給予并發SBP患者輸注白蛋白,可以阻止1型HRS的發生。

     對于1型HRS患者,通過給予血管收縮藥物(特利加壓素、鹽酸米多君或去甲腎上腺素)和白蛋白,或者施予TIPS,以期改善。肝移植是唯一提供長期生存的治療方法。

現場討論

     問:請問TIPS并發癥的發生風險如何,尤其是肝硬化患者在接受這項治療時?

     Alexander教授:TIPS可使患者的中心有效血容量增加,從而降低神經體液系統的興奮性,從理論上來講,它可以改善患者的肝腎功能、心功能。但是,任何操作都有出現并發癥的可能,TIPS也有加重病情的風險。對于肝功能差甚至發生了肝功能衰竭的患者,以及合并有心臟疾病的患者,TIPS加重病情的風險較高。

     問:請您推薦一些抗肝纖維化的藥物。

     賈教授:應用藥物治療肝纖維化,確實是防止發生肝硬化的較好方法。正如我國的一些肝病指南或共識中所談到的,我國傳統醫學中的一些活血化淤藥物,如鱉甲軟肝片等,這些藥物作用大同小異,可以按照指南或共識的意見在臨床工作中應用。我還是要強調,一定要在控制了原發病的基礎上進行其他治療。

     Massimo教授:我們要感謝中國傳統醫學為抗肝纖維化治療提供了寶貴的經驗。但是,我認為應該通過嚴格的實驗室研究和臨床試驗,對中國傳統醫學的實踐經驗進行驗證。中藥常常是一種混合物,我們有必要通過研究分析每一種成分的作用機制和藥代動力學指標,并確定有效成分、成分間的相互作用等。這一過程將是復雜和漫長的。

     問:請您簡要談談TIPS的適應證。您談到在肝移植之前可以應用TIPS治療緩解病情,那么TIPS治療是否會影響肝移植呢?

     Alexander教授:在德國,能夠接受肝移植的患者都是終末期肝病患者,且等待肝移植的時間很長。我提到應用TIPS可以改善終末期肝病的腹水、肝腎綜合征等并發癥的癥狀,當然應用特利加壓素和輸注白蛋白也是治療方法之一。簡單來講,TIPS適用于那些常常需要腹腔穿刺放腹水的患者,即穿刺頻率高于每2周一次的患者。

     TIPS對肝移植的影響,主要取決于TIPS的遠端置入點,如果置入點位于門靜脈過深,將會影響肝移植,所以對于預計行肝移植的患者,TIPS的遠端置入點不應太深。

     問:請問有無對肝腎綜合征療效好的中藥?

     賈教授:有些中藥對緩解肝腎綜合征癥狀還是有效的,但目前缺乏大型臨床試驗證明這些藥物的有效性,有必要進行這方面的研究。

     問:抗利尿激素受體V2拮抗劑的效果和安全性如何?

     Alexander教授:這種新藥的研究尚未完成,目前來看,其利尿效果好,且與劑量相關。其安全性也與藥物劑量密切相關,在一定劑量范圍內,藥物安全性良好。