肝纖維化研究進展(三)：肝細胞凋亡的啟動機制

　　目前，研究發現肝細胞凋亡引起肝纖維化的病理途徑主要有3種：

　　(1) 通過肝細胞凋亡小體直接刺激HSC活化。HSC與肝細胞緊鄰，處于吞噬肝細胞凋亡小體的理想位置。凋亡肝細胞可表達“吞噬我”的信號，這些信號包括暴露和組成變化的細胞膜成分，如磷脂酰絲氨酸（PS）等，在凋亡體被吞噬中起重要作用，而HSC表達PS受體，通過與PS配體的結合，吞噬凋亡肝細胞小體。觀察發現，靜止和活化的HSC都能吞噬凋亡小體，而靜止HSC吞噬肝細胞凋亡小體后，表型轉換為肌成纖維樣細胞，導致HSC活化。HSC是肝纖維化的細胞學基礎，該細胞的活化可導致肝纖維化。

　　(2) 通過肝細胞凋亡小體刺激庫普弗細胞活化而間接刺激HSC活化。巨噬細胞在凋亡體的清除中起主要作用，肝臟巨噬細胞(庫普弗細胞)對凋亡體的吞噬，如大多數受體配體相互作用一樣，吞噬活動啟動了吞噬細胞內的信號級聯反應，這些吞噬細胞內的級聯反應往往伴有生物學反應，如細胞因子和炎癥介質的產生等。庫普弗細胞通過其表面受體包括CD14、CD36、PS受體等接觸和吞噬肝細胞凋亡體后被激活，活化的庫普弗細胞產生TGF-β、PDGF等，這些細胞因子和炎癥介質能激活HSC，促進HSC合成和膠原分泌，導致纖維化形成。

　　(3) 肝細胞凋亡刺激MMP-2/9活性而間斷刺激HSC活化。Wielockx等通過給小鼠注射腫瘤壞死因子(TNF)后，誘導大量肝細胞凋亡，發現小鼠血清和肝組織基質金屬蛋白酶活性明顯升高；小鼠注射基質金屬蛋白酶抑制劑BB-94后，TNF誘導的肝細胞凋亡明顯減少，進一步通過基因敲除導致小鼠MMP-2、MMP-3 和MMP-9低表達后，TNF誘導的肝細胞凋亡亦明顯減少，生存率升高，這提示肝細胞凋亡與基質金屬蛋白酶之間存在密切關系。基質金屬蛋白酶參與肝臟細胞外基質破壞與重建的平衡。在肝纖維化中，凋亡肝細胞通過誘導基質金屬蛋白酶活性增加，破壞正常基底膜，而基底膜被破壞后能導致HSC活化，使肝臟基質降解和沉積失衡，最終形成肝硬化。

　　此外，大量肝細胞凋亡，超過庫普弗細胞與HSC的清除能力時，肝細胞凋亡體會發生自溶，產生炎癥、纖維化刺激因子，也可促進肝纖維化的發生與發展。