肝纖維化研究進(jìn)展(四)：肝細(xì)胞凋亡在治療中的意義

    肝纖維化系肝組織內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）過度增生與異常沉積，導(dǎo)致肝臟結(jié)構(gòu)和/或功能異常改變的病理變化。過去20年，對肝纖維化的病理機(jī)制研究取得了長足進(jìn)步，如明確了肝纖維化的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)在于肝星狀細(xì)胞（HSC）活化，生化學(xué)基礎(chǔ)在于ECM代謝紊亂，尤其是近年來基本明確了轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)等促纖維化細(xì)胞因子刺激HSC活化。但是治療學(xué)進(jìn)展緩慢，治療策略主要針對HSC活化與ECM代謝降解等，而這些方法尚未取得理想的臨床療效。肝細(xì)胞約占肝臟細(xì)胞總量的80%，數(shù)量最多，功能重要。肝細(xì)胞損傷尤其是肝細(xì)胞凋亡、細(xì)胞支架結(jié)構(gòu)完整性在肝纖維化中的作用近期受到廣泛關(guān)注，成為肝纖維化治療的熱點。

    抑制肝細(xì)胞凋亡是防治肝纖維化的重要措施之一。一種從大豆中提取的多聚不飽和磷脂——磷酸卵磷脂能阻礙巨噬細(xì)胞對PS受體介導(dǎo)的凋亡體的攝取和減少成纖維細(xì)胞TGF-β的產(chǎn)生，其相關(guān)復(fù)合物能阻斷TGF-β介導(dǎo)體外培養(yǎng)的大鼠HSC生成膠原，已經(jīng)作為一種抗纖維化藥物開始在酒精性肝損傷患者中應(yīng)用。小分子Caspase抑制劑IDN?6556通過減少膽管結(jié)扎模型大鼠肝細(xì)胞凋亡，從而減少HSC活化、減輕膠原沉積和炎癥，達(dá)到治療肝纖維化的目的。Fas依賴的siRNA表達(dá)能阻斷Fas所誘導(dǎo)的凋亡信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，明顯減輕肝細(xì)胞凋亡，減輕反復(fù)刀豆蛋白A導(dǎo)致的小鼠肝纖維化。這些研究均具有治療潛力，將成為抗肝纖維化藥物的新來源。

    雖然目前研究肝細(xì)胞凋亡在肝纖維化中的作用及其機(jī)制有了較大進(jìn)展，但仍有許多問題需要解決，如肝細(xì)胞凋亡引起肝纖維化的確切機(jī)制；肝細(xì)胞凋亡對肝纖維化后期發(fā)展及其轉(zhuǎn)歸的影響等。中醫(yī)藥或植物藥在治療肝纖維化中具有一定綜合優(yōu)勢，這些中藥制劑的抗肝纖維化機(jī)制是否也有涉及抑制肝細(xì)胞凋亡，其抗肝細(xì)胞的物質(zhì)基礎(chǔ)如何等問題需要積極探索。