慢性乙型肝炎抗病毒治療策略

   慢性乙型肝炎可進(jìn)展為肝硬化、肝衰竭和肝癌全球每年因此而死亡約１００萬人可能近半數(shù)在我國。這一疾病的長期預(yù)后較嚴(yán)重病變常亞臨床進(jìn)展未引起足夠的重視很多病例耽誤了治療。

    治療現(xiàn)狀

     感染性疾病需要抗病原特異性治療這本來是一條教科書中的“黃金”規(guī)則但在慢性乙型肝炎病人的治療中似乎被淡忘了。消炎降酶藥物能達(dá)到很高的炎癥緩解率但對(duì)一般慢性乙型肝炎終歸只是輔助性治療。

     除應(yīng)用已久的α干擾素�煟桑疲桅粒犕夂塑疹愃莆锸怯忠活惵�性乙型肝炎的抗病毒藥物。拉米夫定�煟蹋停郑犎缡褂眠m當(dāng)是很好的治療解決了許多過去難以解決的問題如緩解失代償性肝硬化和肝移植后預(yù)防再感染等。但是由于市場操作不規(guī)范曾經(jīng)在有些地方引起過不適當(dāng)?shù)呢?fù)面反應(yīng)。新的核苷類似物如阿德福韋�煟粒模郑牎⒍魈婵�韋�煟牛裕郑爩㈥懤m(xù)上市�� 對(duì)許多病例是很有效的抗病毒維持治療。

     抗病毒治療的主要目的是持續(xù)抑制病毒復(fù)制，從而使炎癥病變緩解。對(duì)于ＨＢｅＡｇ�煟��牭穆�性乙型肝炎，需要達(dá)到持久ＨＢｅＡｇ血清轉(zhuǎn)換、ＨＢＶ ＤＮＡ轉(zhuǎn)陰和ＡＬＴ正常�� 對(duì)于ＨＢｅＡｇ�煟��犅�性乙型肝炎，需要達(dá)到持久ＨＢＶ ＤＮＡ轉(zhuǎn)陰和ＡＬＴ正常。

     ＩＦＮα治療慢性乙型肝炎的目的是抑制病毒復(fù)制達(dá)到停藥后持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)，從而使炎癥病變緩解除少數(shù)復(fù)發(fā)外抗病毒效果相當(dāng)穩(wěn)定。ＩＦＮα治療的遠(yuǎn)期目標(biāo)是防止發(fā)展為肝硬化和肝細(xì)胞肝癌（ＨＣＣ）�� 已為一些長期隨訪報(bào)告所肯定。

     然而�� ＩＦＮα目前的療效還不很高延長療程、采用新的制劑等改進(jìn)措施將會(huì)使療效有所提高。普通制劑６個(gè)月療程的療效只有２５％～４５％通過采用多個(gè)療程和合理改變方案大多數(shù)病例終將獲得效應(yīng)。

     國產(chǎn)干擾素與進(jìn)口干擾素有相近的抗病毒效應(yīng)但當(dāng)前低價(jià)爭標(biāo)、多品牌“混戰(zhàn)”�� 品質(zhì)還不高�� 對(duì)干擾素自身的中和抗體的發(fā)生較多使不少病例治療失效。

     當(dāng)前的抗病毒藥物雖遠(yuǎn)未令人滿意但更重要的問題是市場的干擾和人們的認(rèn)識(shí)不足。隨著對(duì)感染、疾病以及各個(gè)藥物優(yōu)缺點(diǎn)的認(rèn)識(shí)的進(jìn)步治療方案及其療效也將逐步改善。

    不同病情選擇不同藥物

     核苷類似物是化學(xué)藥物ＩＦＮα是生物制劑兩者有很不相同的治療機(jī)制。

     核苷類似物摻入反轉(zhuǎn)錄酶從而強(qiáng)烈抑制病毒復(fù)制，但不直接影響復(fù)制模板ｃｃｃＤＮＡ�� 并不能完全清除復(fù)制。核苷類似物不影響ｍＲＮＡ轉(zhuǎn)錄�� 故不直接抑制病毒抗原的合成�� ＨＢｅＡｇ的轉(zhuǎn)換率很低。

     ＩＦＮα的抗病毒效應(yīng)不及核苷類似物，但能降解病毒ｍＲＮＡ、抑制抗原合成。ＩＦＮα的主要作用是免疫調(diào)節(jié)功能治療期間炎癥活躍血清轉(zhuǎn)氨酶可比治療前更高免疫激發(fā)后�� 可能持續(xù)抑制病毒復(fù)制停藥后尚有相當(dāng)長時(shí)的后續(xù)效應(yīng)療效相對(duì)比較穩(wěn)定。由于療程可限定和療效較穩(wěn)定，對(duì)無合并癥的慢性乙型肝炎僅就抗病毒效應(yīng)而言�� ＩＦＮα應(yīng)是首選的但有不良反應(yīng)醫(yī)生需要更多的經(jīng)驗(yàn)。

     進(jìn)口的聚乙二醇干擾素α－２ａ抗病毒效應(yīng)較普通干擾素有提高對(duì)ＨＢｅＡｇ轉(zhuǎn)陰和ＨＢＶ ＤＮＡ抑制均優(yōu)于普通干擾素，另外因其很少產(chǎn)生中和抗體可以較長療程應(yīng)用。對(duì)于較易復(fù)發(fā)、需較長、較多療程的抗ＨＢｅ陽性的慢性乙型肝炎治療更有利�� 但價(jià)格較貴�� 血液學(xué)不良反應(yīng)較多。

     大多數(shù)核苷類似物對(duì)肝炎主要適合病毒水平較低、而血清轉(zhuǎn)氨酶明顯增高的病例。對(duì)失代償性肝硬化、組織移植和有自身免疫病的乙型肝炎只能使用核苷類似物。

     核苷類似物抗病毒無認(rèn)同的療程可能需長期維持用藥大多能獲得治療中的維持效應(yīng)。

     但有許多情況不能只從治療效果考慮核苷類似物應(yīng)用方便、藥物本身的不良反應(yīng)少�� 再加上臨床實(shí)踐中存在患者衰老多病、工作繁忙經(jīng)常出差、醫(yī)生缺少應(yīng)用用ＩＦＮα的經(jīng)驗(yàn)等�� 核苷類似物將繼續(xù)廣泛應(yīng)用。

     ＡＤＶ酯治療效應(yīng)不及ＬＭＶ�� 但很少耐藥變異是ＬＭＶ耐藥后的補(bǔ)救藥物。這對(duì)一些失代償病例最有意義。ＥＴＶ有高強(qiáng)度的抗病毒活性初治病例尚未發(fā)現(xiàn)有病毒反跳的耐藥變異�� 可能是當(dāng)前較好的核苷類似物。

     醫(yī)生在選擇藥物時(shí)須仔細(xì)權(quán)衡長期效應(yīng)、短期和長期耗費(fèi)、治療風(fēng)險(xiǎn)�� 考慮病人的年齡、過去的治療、并存的疾病和肝病的嚴(yán)重程度。

    一種藥物治療失敗

    用另一種接替

     ＩＦＮα治療失敗可以核苷類似物接替反之亦然。如先用ＬＭＶ降低了病毒負(fù)荷、也壓抑了ＩＦＮα賴以激發(fā)免疫的肝內(nèi)炎癥環(huán)境�� ＬＭＶ未能給后繼的ＩＦＮα提供有利影響接替應(yīng)用的ＩＦＮα與初用的ＩＦＮα療效無顯著差異。如先用ＩＦＮα可增強(qiáng)病人的免疫水平接替應(yīng)用ＬＭＶ比初用ＬＭＶ的療效可有顯著提高。

     此外血清轉(zhuǎn)氨酶增高才能開始抗病毒治療。ＩＦＮα失敗時(shí)轉(zhuǎn)氨酶仍多異常�� 即可用核苷類似物接替。如ＬＭＶ耐藥后停藥有急性加重的風(fēng)險(xiǎn)， 繼續(xù)用ＬＭＶ可能需１－２年的時(shí)間肝炎才會(huì)復(fù)發(fā)�� 在等待改用ＩＦＮα前都須嚴(yán)密觀察須每個(gè)月連續(xù)檢查血清轉(zhuǎn)氨酶。故從ＬＭＶ改用 ＩＦＮα是很費(fèi)事的。

    聯(lián)合藥物治療

     ＩＦＮα和ＬＭＶ長短互補(bǔ)但同時(shí)或序貫的聯(lián)合治療迄今并未獲得預(yù)期結(jié)果。ＩＦＮα激發(fā)肝內(nèi)炎癥環(huán)境�� 需通過肝內(nèi)細(xì)胞因子抑制病毒復(fù)制。在聯(lián)合中ＬＭＶ迅速降低病毒水平減輕了ＩＦＮα的工作負(fù)荷但ＬＭＶ能在較短期間降低轉(zhuǎn)氨酶�� 也即平息了肝內(nèi)炎癥環(huán)境�� 對(duì)ＩＦＮα激發(fā)免疫不利。

     最近大規(guī)模臨床試驗(yàn)顯示，聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ聯(lián)合ＬＭＶ的臨床試驗(yàn)未較單用聚乙二醇ＩＦＮα－２ａ或單用ＬＭＶ提高療效，只是較單用拉米夫定降低了ＹＭＤＤ的發(fā)生率。

     目前已有幾種抗ＨＢＶ的核苷類似物被批準(zhǔn)、或即將批準(zhǔn)上市還有幾種正在進(jìn)行臨床前研究或臨床試驗(yàn)在不很長的時(shí)間內(nèi)將有多種此類藥物可供選擇。

     因此，現(xiàn)有資料未能證明幾種核苷類似物聯(lián)合能提高療效�� 聯(lián)合的意義似在延緩每種藥物的耐藥性。各種核苷類似物都會(huì)發(fā)生多少不一的耐藥變異�� 單藥耐藥后逐個(gè)交替不可取�� 多藥聯(lián)合可能是較好的治療策略。

     廣大慢性乙型肝炎患者需要抗病毒藥物治療�� 但當(dāng)前這類藥物還比較昂貴�� 用藥和停藥都可能發(fā)生一些不良事件。醫(yī)生應(yīng)從患者利益出發(fā)�� 根據(jù)病情和具體條件�� 慎重選擇藥物和制定治療方案。

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