2009 EASL指南解讀-重視藥物選擇 確保持久療效

    慢性乙型肝炎（CHB）指南的更新與乙肝治療的發(fā)展以及新藥物的上市是保持同步的（見圖）。2001年影響慢性乙型肝炎管理的關(guān)鍵性進展是確定了起始治療的“門檻”，即乙型肝炎病毒（HBV）DNA>20000 IU/ml。2009年，歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)更新了《慢性乙肝臨床實踐指南》（以下簡稱“2009 EASL指南”），新治療藥物的研究資料被納入了指南的更新中。

    EASL指南的更新旨在優(yōu)化歐洲慢性乙型肝炎臨床治療管理策略，該指南對于我國的慢乙肝臨床診療行為同樣具有重要的參考價值。現(xiàn)就該指南的治療策略部分作一簡要介紹。

    圖 慢性乙型肝炎指南的發(fā)展

2009 EASL指南亮點

    2009 EASL指南重點對慢性乙肝的治療目標、治療終點和療程等內(nèi)容進行了更新，并增加了應(yīng)答預(yù)測因素等內(nèi)容。其中，更低的治療起點和推薦的一線治療藥物是2009 EASL指南的亮點之一。

    2009 EASL指南將慢性乙型肝炎的治療起點由2003年版指南的HBV DNA＞20000 IU/ml、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）＞2×正常值上限（ULN）分別更新為HBV DNA＞2000 IU/ml、ALT＞1×ULN。這一界值的修訂強調(diào)了積極干預(yù)，大大放寬了治療“適應(yīng)證”，將更多以往不建議抗病毒治療的慢性乙肝患者納入到正規(guī)抗病毒治療群體中。

    由于肝細胞核內(nèi)共價閉合環(huán)狀DNA（ccc DNA）的持續(xù)存在，目前的抗病毒治療不可能完全清除乙肝病毒。而對乙肝病毒復(fù)制的長期抑制可以達到對肝組織學(xué)活動的抑制，阻止肝硬化和肝癌的發(fā)生。因此，選用強效、低耐藥率并具有阻止肝臟組織學(xué)進展的抗病毒藥物，將HBV相關(guān)的肝臟損害程度減少到最低，確保疾病治療的長期療效，理所當(dāng)然地成為理想的慢性乙肝治療策略。

    和以往的指南相比，2009 EASL指南將具有高耐藥屏障的恩替卡韋和替諾福韋更新為一線治療的核苷類似物推薦用藥，這是基于近期藥物治療的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)而做出的相應(yīng)調(diào)整。

2009 EASL指南推薦的治療策略

    臨床慢性乙肝治療有多種藥物選擇。2009 EASL指南指出，HBeAg（+）和HBeAg（-）的慢性乙肝患者均可采用以下治療策略。

    1. 有限療程的聚乙二醇干擾素α或核苷類似物治療

    這種療法是為了達到治療結(jié)束后持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答。對于那些HBeAg血清轉(zhuǎn)換機會最大的HBeAg（+）患者，推薦48周的聚乙二醇干擾素治療。該療法也適用于那些最有機會獲得持續(xù)應(yīng)答的HBeAg（-）患者。上述兩類患者的特點是：基線高ALT（>3×ULN）和HBV DNA<2×106 IU/ml。

    HBeAg（+）患者采用核苷類似物治療，治療期限取決于發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換的時間。當(dāng)患者出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后24～48周，可考慮停藥，同時每6個月檢測HBsAg水平，以對其病毒復(fù)制情況進行評估。

    2. 核苷類似物長期治療

    這種療法適用于治療結(jié)束后未達到持久病毒學(xué)應(yīng)答的患者和某些需要長期治療的患者，該法也被推薦用于發(fā)生肝硬化的慢性HBV 感染者。

    使用核苷類似物后的HBV DNA載量監(jiān)測是發(fā)現(xiàn)治療失敗的關(guān)鍵，治療初始應(yīng)該在12周時監(jiān)測，以后每隔12～24周監(jiān)測1次。如果在較短時間內(nèi)將HBV DNA降低到10～15 IU/ml，則可以最大限度避免病毒耐藥發(fā)生。

    恩替卡韋（博路定，ETV）和替諾福韋因其強大的抗病毒作用以及較高的耐藥屏障，被2009 EASL指南確立為慢乙肝核苷類似物治療的首選單藥治療藥物。

    持久抑制病毒可逆轉(zhuǎn)肝組織學(xué)病變

    以往人們普遍認為，肝硬化屬于不可逆疾病。但近年研究顯示，即使晚期肝纖維化也是可逆轉(zhuǎn)的。張（Chang）等對初治并長期服用恩替卡韋并獲得肝活檢資料的57例患者進行觀察，其中67%患者為亞洲人，72% 呈HBeAg（+），這些患者分別于基線、48周和長期治療（中位治療時間6年）后接受3次肝活檢。

    研究結(jié)果令人鼓舞：基線時，10例患者存在重度纖維化或肝硬化，其伊沙克（Ishak）纖維化評分為4、5或6，在恩替卡韋長期治療后，患者的Ishak纖維化評分均出現(xiàn)改善（肝纖維化、肝硬化均出現(xiàn)逆轉(zhuǎn)）。從48周到長期治療，患者肝臟組織學(xué)改善率由73%提高到96%，纖維化改善率由32%提高到88%，末次肝活檢時，所有患者HBV DNA均<300 copies/ml。

    這表明抗病毒治療可以逆轉(zhuǎn)肝組織學(xué)病變。但應(yīng)強調(diào)，包括肝組織學(xué)逆轉(zhuǎn)在內(nèi)等的療效均以強大的抗病毒療效和低耐藥為前提。

    強大的抗病毒作用是持久療效的保證

    2009 EASL指南指出，臨床應(yīng)選用療效最強的藥物作為首選的單藥治療藥物。

    一項非頭對頭分析比較了目前上市的所有抗HBV藥物對于核苷類初治CHB患者HBV復(fù)制的抑制作用。在HBeAg (+)患者中，接受恩替卡韋治療1~3年時，HBV DNA達到聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）不可檢測水平的患者比例分別為67%、80%和82%，高于替比夫定、拉米夫定、阿德福韋以及聚乙二醇干擾素。

    在另一項頭對頭研究中，65例HBeAg (+)核苷類初治CHB患者接受恩替卡韋和阿德福韋治療，比較了治療48周內(nèi)HBV DNA自基線后的動態(tài)變化。結(jié)果顯示，恩替卡韋治療組HBV DNA下降速度快，與阿德福韋相比，治療第10天HBV DNA降幅就有統(tǒng)計學(xué)差異，治療48周后HBV DNA降幅比阿德福韋治療組高出2 log10以上，表明其療效強于阿德福韋。根據(jù)12、24和48周PCR檢測的HBV DNA水平對患者進行分層，恩替卡韋組PCR法不可檢測比例從12周時的12%增加至48周時的58%，而阿德福韋組則分別為9%和19%，而且，恩替卡韋組48周時HBV DNA≥105 copies/ml的比例僅為3%，阿德福韋組則為47%。因此相對于阿德福韋，恩替卡韋具有更快更強的降低乙肝病毒載量的能力。

高耐藥基因屏障是持久療效的另一保障

    經(jīng)過為期更長的抗病毒治療，是否發(fā)生耐藥已成為核苷類似物抗病毒治療成功與否的關(guān)鍵。2009 EASL指南指出，臨床應(yīng)選用耐藥性表現(xiàn)最佳的藥物作為首選的單藥治療藥物。

    恩替卡韋全球臨床研究5年耐藥監(jiān)測的患者群體包括核苷類初治患者和拉米夫定失效患者。對于核苷類初治患者入組的恩替卡韋-022研究中HBeAg（+）患者和恩替卡韋-027研究中HBeAg（-）患者，第1、2年接受恩替卡韋 0.5 mg治療，之后進入第2～5年的恩替卡韋-901研究，接受1.0 mg 恩替卡韋治療。拉米夫定失效患者入組的是恩替卡韋-026研究中HBeAg(+)病毒學(xué)應(yīng)答患者和部分無應(yīng)答者，以及恩替卡韋-014及恩替卡韋-015研究中部分患者。

    5年的耐藥監(jiān)測結(jié)果表明：從第1年到第5年，核苷類初治患者分別有663例、278例、149例、120例和108例接受了治療和監(jiān)測，第5年有93%患者的HBV DNA<300 copies/ml，在第5年沒有患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥突變T184、S202或M250以及拉米夫定耐藥突變M204I/V±L180M。恩替卡韋的5年累計基因型耐藥發(fā)生率僅1.2%，為目前同類藥物中的最低 。

    日本大阪大學(xué)竹原（Takehara）等在日本實施恩替卡韋臨床研究已3年，其中對核苷類初治患者(恩替卡韋-047研究和恩替卡韋-053研究)分別治療24周或52周后，開放標簽繼續(xù)給于0.5 mg恩替卡韋治療(恩替卡韋-060研究)。恩替卡韋-047研究中94%(32/34例)的0.5 mg 恩替卡韋治療組患者和恩替卡韋-053研究中所有(34/34例)0.5 mg 恩替卡韋治療組患者進入了恩替卡韋-060研究，繼續(xù)接受恩替卡韋 0.5 mg治療。

    結(jié)果顯示，以恩替卡韋批準劑量(每日0.5 mg)連續(xù)治療3年的58例初治患者中僅1例在148周發(fā)生恩替卡韋基因型耐藥（M204V、L180M和S202G）。3年的累計基因型耐藥發(fā)生率僅為1.7%，通過對1例發(fā)生耐藥患者的基因測序分析發(fā)現(xiàn)，其共產(chǎn)生了3個耐藥位點突變(L180M+M204V+S202G)。

    由此可見，日本恩替卡韋臨床研究的耐藥數(shù)據(jù)與全球5年耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)吻合，再次證實了恩替卡韋的高耐藥基因屏障特性，該藥可大大降低初治患者長期治療的耐藥發(fā)生率，從而有效地保證抗病毒治療的長期療效。