恩替卡韋(博路定)在我國(guó)上市

　　恩替卡韋（entecavir，Baraclude）臨床數(shù)據(jù)顯示，能高效抑制HBV-DNA的復(fù)制，起效迅速，且耐藥率低，耐受性與拉米夫定相似。

　　恩替卡韋適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療。

　　百濟(jì)新特藥房——恩替卡韋廠家指定銷售藥房，醫(yī)保定點(diǎn)藥房，消費(fèi)者信得過商店，專業(yè)指導(dǎo)用藥，全國(guó)快遞。

　　2005年3月29日，美國(guó)食品與藥品管理局（FDA）批準(zhǔn)了百時(shí)美施貴寶公司（Bristol-Myers Squibb）的乙型肝炎（HBV）治療藥物恩替卡韋（entecavir，Baraclude）的上市申請(qǐng)，本品于4月8日前正式投入美國(guó)市場(chǎng)。現(xiàn)在在國(guó)內(nèi)通過臨床實(shí)驗(yàn)，在我國(guó)上市，廣州已經(jīng)開始銷售恩替卡韋。

　　恩替卡韋主要用于治療成人伴有病毒復(fù)制活躍和血清轉(zhuǎn)氨酶持續(xù)增高，或肝組織學(xué)為活動(dòng)性病變的慢性乙肝感染。

　　恩替卡韋�烢TV　為環(huán)氧羥碳脫氧鳥苷，具有較強(qiáng)的抗HBV作用，也可抑制拉米夫定引起的YMDD變異病毒株感染。在體外應(yīng)用HBV DNA轉(zhuǎn)染的HepG2 2.2.15細(xì)胞作藥敏試驗(yàn)，結(jié)果該藥抗HBV作用最強(qiáng)。恩替卡韋？拉米夫定？泛昔洛韋抑制HBV的半數(shù)有效濃度（EC50）分別為0.00375 μmol/L?0.116 μmol/L?≥100 μmol/L。在土撥鼠肝炎病毒�焀HV　感染的土撥鼠動(dòng)物模型，口服恩替卡韋0.1 mg/kg.d　共12周，血清WHV轉(zhuǎn)陰。以后，每周口服0.1 mg/kg，血清WHV仍維持陰性。恩替卡韋還可減少肝癌的發(fā)生。現(xiàn)將有關(guān)臨床研究資料作一簡(jiǎn)單的綜述。

　　恩替卡韋通過腎臟排泄。ETV-032是一項(xiàng)在健康成人和肝臟受損患者（Child-Pugh分級(jí)為B或C級(jí)）中進(jìn)行的開放？非隨機(jī)性I期研究。單次口服恩替卡韋 1.0 mg的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果（表1）顯示，恩替卡韋在健康成人和肝臟中？重度損傷患者之間的藥代動(dòng)力學(xué)指標(biāo)相似。肝臟中？重度損傷患者應(yīng)用恩替卡韋無需調(diào)整劑量。

　　1.對(duì)HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-022是一項(xiàng)在715例HBeAg��+　慢性乙肝患者中進(jìn)行的雙盲？隨機(jī)對(duì)照？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均未用過核苷類似物治療（既往的核苷類似物治療期不超過12周）？HBeAg��+　?HBV DNA>3 MEq/ml（bDNA方法）？ALT1.3～10×ULN。患者按照1:1的比例隨機(jī)接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定�烲VD　 100 mg qd治療48周。結(jié)果�煴�2　顯示，恩替卡韋可有效治療HBeAg��+　慢性乙肝患者。治療48周的組織學(xué)改善率？HBV DNA陰轉(zhuǎn)率？ALT復(fù)常率可分別達(dá)到72%?69%?78%，均明顯高于拉米夫定；HBeAg血清轉(zhuǎn)換率為21%，與拉米夫定相比有增高的趨勢(shì)，但未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

　　2.對(duì)HBeAg��-　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-027是一項(xiàng)在648例未用過核苷類似物治療的HBeAg��-　/抗-HBe��+　慢性乙肝患者中進(jìn)行的雙盲？隨機(jī)對(duì)照？多中心Ⅲ期臨床研究。患者按照1∶1的比例隨機(jī)接受恩替卡韋 0.5 mg qd 或拉米夫定100 mg qd治療48周。結(jié)果�煴�3　顯示，恩替卡韋可以有效治療HBeAg��-　/抗-HBe��+　的慢性乙肝患者。治療48周后的組織學(xué)改善率？HBV DNA陰轉(zhuǎn)率分別為70%?91%，均顯著高于拉米夫定。

　　3.對(duì)拉米夫定治療無效HBeAg��+　慢性乙型肝炎的療效

　　ETV-026是一項(xiàng)在 286例拉米夫定治療無效患者（用藥期間仍有持續(xù)的病毒血癥，其中85%的患者伴有YMDD變異）中進(jìn)行的隨機(jī)？對(duì)照？雙盲？多中心Ⅲ期臨床研究。所有患者均為HBeAg��+　?HBV DNA >3 MEq/ml�焍DNA方法　?ALT為1.3～10×ULN，按1∶1隨機(jī)應(yīng)用恩替卡韋1.0 mg/d或拉米夫定100 mg/d治療48周。結(jié)果（表4）顯示，拉米夫定治療無效的HBeAg （+）慢性乙肝患者，改用恩替卡韋治療48周在組織學(xué)？病毒學(xué)？生化應(yīng)答方面均明顯優(yōu)于繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定；HBeAg陰轉(zhuǎn)率也明顯高于繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定組，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換率在兩組間無差異。應(yīng)用恩替卡韋治療期間的ALT 反跳率不到1%，可能與治療期間未發(fā)生病毒耐藥有關(guān)。

　　用可以穩(wěn)定表達(dá)HBV野生株和拉米夫定耐藥變異株（包括四種變異模式：L180M+M204V，V173L+L180M+M204V，M204I和L180M+M204I）的5種細(xì)胞系進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)表明，恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥變異株的敏感性均低于野生株，下降程度在不同細(xì)胞系間各不相同；恩替卡韋對(duì)M204I突變病毒株的敏感性下降最明顯��471倍　，對(duì)其他變異病毒株的敏感性下降程度在37～164倍間。因此，恩替卡韋對(duì)拉米夫定耐藥變異株的抗病毒活性降低，對(duì)不同突變病毒株的抗病毒活性降低程度不同。

　　綜合上述體外實(shí)驗(yàn)結(jié)果�煻魈婵�韋對(duì)拉米夫定治療引起的不同突變病毒株的敏感性有不同程度的下降，但恩替卡韋臨床研究顯示，對(duì)于拉米夫定治療無效（包括YMDD變異）的患者，恩替卡韋的療效明顯優(yōu)于拉米夫定，因此，對(duì)此類患者不宜繼續(xù)應(yīng)用拉米夫定，而應(yīng)改用恩替卡韋1.0 mg/d治療。

　　4.恩替卡韋治療慢性乙肝的療效不受基線ALT水平影響

　　II期臨床研究提示，基線ALT水平不影響恩替卡韋的療效。這一點(diǎn)在709例 HBeAg ��+　而未用過核苷類似物治療的慢性乙肝患者中進(jìn)行的雙盲？隨機(jī)對(duì)照？多中心Ⅲ期臨床研究（ETV-022）中得到驗(yàn)證。

　　表5是比較不同基線ALT水平對(duì)病毒學(xué)應(yīng)答的影響。可以看出，恩替卡韋獲得的病毒學(xué)應(yīng)答不受基線 ALT水平的影響；這一點(diǎn)是與其他抗病毒藥如α干擾素？拉米夫定？阿德福韋等的不同之處，為基線 ALT低水平的患者帶來了希望。

　　三？安全性

　　未用過核苷類似物治療（ETV-022）和拉米夫定治療無效（ETV-026）的 HBeAg ��+　慢性乙肝患者中進(jìn)行的雙盲？隨機(jī)對(duì)照？多中心Ⅲ期臨床研究，恩替卡韋的劑量分別為0.5 mg/d?1.0 mg/d;療程分別為62周和63周。治療期間ALT再次升高和因不良事件需中止治療的發(fā)生率，拉米夫定治療組均高于恩替卡韋治療組。應(yīng)用恩替卡韋常見的不良事件均為輕至中度，主要為頭痛？上呼吸道感染？咳嗽？鼻咽炎？乏力？上腹痛。恩替卡韋和拉米夫定的安全性比較見表6。

　　慢性乙肝患者對(duì)恩替卡韋兩種治療劑量（0.5 mg/d?1.0 mg/d）的耐受性均良好；恩替卡韋治療期間不良事件的發(fā)生率與拉米夫定相似，因不良事件須中止用藥的發(fā)生率少于拉米夫定。但我們還須關(guān)注的是停止恩替卡韋延長(zhǎng)療程后，不良事件的發(fā)生情況和停止治療后病情變化及持續(xù)療效。

　　四？恩替卡韋的適應(yīng)證和用法

　　恩替卡韋作為抑制HBV復(fù)制的核苷類似物，治療的適應(yīng)證為HBV DNA ��+　及HBeAg��+　或��-　的成年慢性乙肝活動(dòng)期患者和對(duì)拉米夫定治療無效（包括YMDD變異耐藥）的患者。劑量為0.5 mg/d（野生株感染）或1.0 mg/d（突變株感染），適宜療程待定。

　　五？恩替卡韋治療過程中的病毒變異問題

　　在用恩替卡韋0.5 mg/d治療48周的 432例 ��219 HBeAg+�� 213 HBeAg-　既往未用過核苷類似物治療的患者中，無一例出現(xiàn)恩替卡韋耐藥突變株。在用恩替卡韋1.0 mg/d治療48周的 172例拉米夫定耐藥患者中，臨床上有10例��5.8%　患者出現(xiàn)恩替卡韋耐藥，變異位點(diǎn)為rt184?rt202?rt250。可以說，只有在感染拉米夫定耐藥突變病毒株的患者中才會(huì)出現(xiàn)恩替卡韋耐藥表型；但并非所有的恩替卡韋相關(guān)的基因突變均會(huì)產(chǎn)生臨床病毒學(xué)反跳或體外耐藥表型。因此，對(duì)從未用核苷類似物的慢性乙肝患者，用恩替卡韋治療48周無耐藥變異出現(xiàn)；在拉米夫定耐藥變異病毒株感染患者中，用恩替卡韋治療48周的耐藥率為 5.8%，也明顯低于拉米夫定。進(jìn)一步研究表明，rt184�� rt202 和rt250突變的發(fā)生，限制了恩替卡韋與HBV多聚酶的結(jié)合，這是發(fā)生耐藥的可能機(jī)制。

　　六？小結(jié)

　　結(jié)果提示：恩替卡韋不但可以有效治療HBeAg��+　或��-慢性乙肝患者，而且對(duì)拉米夫定治療無效？包括YMDD變異患者仍然有效；但兩種患者應(yīng)用的口服劑量分別為0.5 mg/d和1.0 mg/d，但療程尚未確定。患者可以安全耐受兩種劑量的恩替卡韋。應(yīng)用恩替卡韋治療48周后，恩替卡韋引起的病毒突變，只發(fā)生在感染了拉米夫定耐藥突變病毒株的患者，且變異率低（5.8%）。