Keeffe-改進慢性乙肝治療,長期抑制病毒可延緩疾病進展

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/5 18:44:00

    HBV DNA水平是慢性乙肝疾病進展的主要根源。REVEAL和海門研究表明,隨著HBV DNA水平的增高,肝細胞癌(HCC)發生率和病死率也隨之增高。

    眾多研究相繼表明,通過抗病毒治療可延緩疾病進展。2004年發表的拉米夫定治療肝硬化患者對乙肝疾病進程的影響研究顯示,拉米夫定治療可延緩乙肝肝硬化患者的疾病進展,顯著降低肝臟失代償發生率和HCC發生危險。

    鑒于HBV DNA對乙肝預后的重要預測價值,Keeffe等組成的美國乙肝專家小組在最近更新的指南中指出,乙肝治療的主要目標是降低并保持血清HBV DNA在盡可能低的水平。

理想的抗病毒藥物

    理想的抗病毒藥物應具有以下特征:單藥、強效、低或無耐藥發生、安全、使用方便而且不必頻繁換藥和檢測。

    恩替卡韋可強效抑制HBV DNA復制。全球注冊研究表明,初治患者接受恩替卡韋治療48周,HBV DNA降至檢測極限以下的患者比例顯著高于拉米夫定組(67%對比36%),而且治療24周后拉米夫定組由于耐藥的產生處于高HBV DNA水平的患者比例又有所增加。另一項恩替卡韋與阿德福韋頭對頭的比較研究入組患者基線HBV DNA水平均>108cp/ml,結果顯示,治療24周時恩替卡韋HBV DNA降到檢測極限以下的患者比例為45%,阿德福韋組僅為13%。

    對目前治療乙肝的幾種藥物(長效干擾素、恩替卡韋、替比夫定、拉米夫定和阿德福韋)進行總結(非頭對頭研究):初治患者采用以上抗病毒藥物治療1年, HBV DNA降至不可測水平的患者比例,無論HBeAg陽性或陰性均以恩替卡韋最高。

強效抑制病毒可減少耐藥發生

    現有證據顯示,快速、強效降低病毒至不可測水平具有重要意義——可減少病毒耐藥的發生而且后期可能獲得更好的臨床療效。

    通過對拉米夫定和阿德福韋臨床研究的回顧發現,早期有較好的病毒學應答可減少耐藥發生。阿德福韋和替比夫定治療的耐藥率低于拉米夫定,但也隨著HBV DNA抑制程度的降低而升高,表明早期病毒抑制不徹底將增加耐藥的發生危險。

    對恩替卡韋進行類似分析顯示,對于HBeAg陽性患者,恩替卡韋治療24周時HBV DNA水平越低,48周時達到HBV DNA不可測、HBeAg血清轉換和ALT復常的患者越多。與替比夫定和拉米夫定不同的是,恩替卡韋在治療1、2、3年發生耐藥性病毒學反彈的幾率很低,隨著治療時間的延長絕大多數患者(94%)可達HBV DNA不可測水平,因此無需根據恩替卡韋治療24周時的HBV DNA水平調整治療。

    病毒耐藥是核苷類藥物治療的嚴重問題,可導致肝臟疾病進展,需要肝移植或死亡,對其他藥物耐藥,發生疫苗/高效價免疫球蛋白逃逸突變等。由于拉米夫定耐藥發生率高,而且其治療破壞了整個治療環境后,可能對其他藥物亦產生耐藥,因此在美國拉米夫定已作為二線用藥。如果已發生拉米夫定耐藥,Gish教授認為可改用新的抗病毒藥物或加用一種有效藥物,如可首選恩替卡韋+替諾福韋,次選恩替卡韋+阿德福韋,三選換阿德福韋或阿德福韋+拉米夫定。Gish教授對防治耐藥的發生有以下建議:①抗病毒作用最大化,選擇最強效藥物(也許可用聯合治療);②使耐藥基因屏障最大化,要避免單藥序貫治療,選擇需要多個耐藥基因位點的藥物(如恩替卡韋);③提高患者的依從性。

    除了抗病毒療效和耐藥性,衛生經濟學也是選擇藥物時應該考慮的,如果開始選用相對便宜的藥物如拉米夫定,那么65%~80%的患者此后將改用恩替卡韋或加用阿德福韋;如果開始即使用最有效、耐藥發生率低的藥物如恩替卡韋,則以后加用或改用其他藥物的比例很低,而且由于耐藥后病毒反彈比例極低,因此治療過程中檢測次數也相應減少,費用效益比可能高于前一方案。在Gish教授個人臨床實踐中,他認為對于ALT>80 U/L、HBV DNA <107 U/ml或某些基因亞型的患者,應選擇聚乙二醇化干擾素(PEG-IFN);拉米夫定可用于治療時間小于4個月的患者(如化療和妊娠婦女);阿德福韋僅用于病毒載量較低的患者;對于其他患者均應選擇恩替卡韋治療。

（2006-11-02）

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