張欣欣-強(qiáng)效和耐藥基因屏障:避免耐藥的成功方法

來(lái)源：中國(guó)醫(yī)學(xué)論壇報(bào) 作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2008/3/5 18:47:00

    上海瑞金醫(yī)院張欣欣教授在在第二屆聚焦乙肝論壇會(huì)議中指出,目前在幾種核苷類(lèi)似物中,恩替卡韋的耐藥發(fā)生率最低,其原因值得分析總結(jié)。

    我們知道,HBV復(fù)制速度極高,每天可產(chǎn)生1000億個(gè)病毒顆粒,再加上HBV 聚合酶保真度低,缺乏校對(duì)機(jī)制,每復(fù)制1萬(wàn)個(gè)堿基對(duì)就產(chǎn)生1個(gè)錯(cuò)誤,因此每天每個(gè)基因組上任何一個(gè)堿基位點(diǎn)都有產(chǎn)生突變的可能。

預(yù)防病毒耐藥的主要因素

    一是效能,即病毒復(fù)制被抑制到一定程度使新的突變無(wú)法產(chǎn)生。病毒在復(fù)制過(guò)程中,出現(xiàn)病毒突變株,其中一些耐藥株在抗病毒藥物的選擇壓力下被選擇出來(lái)(圖1)。當(dāng)病毒抑制完全時(shí),不但藥物敏感株被最大程度地抑制,病毒突變株產(chǎn)生的可能性也很小,因此耐藥株被選擇出來(lái)的可能性最低;當(dāng)抑制病毒不完全時(shí),病毒還在復(fù)制使耐藥突變的可能性增加。

    非頭對(duì)頭研究對(duì)比顯示,采用恩替卡韋、拉米夫定、干擾素以及阿德福韋治療HBeAg陽(yáng)性患者1年,恩替卡韋的抗病毒作用最強(qiáng),HBV DNA降幅最大。

    二是基因屏障,指乙肝病毒對(duì)某種抗病毒藥物產(chǎn)生耐藥的難易程度,主要包括幾個(gè)方面:①藥物動(dòng)力學(xué)屏障,即藥物到達(dá)靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值,比值越高,抗病毒效能越強(qiáng)。②發(fā)生耐藥需要的基因位點(diǎn)數(shù),即需要的位點(diǎn)越多,發(fā)生耐藥的可能性越低。如病毒只需要1個(gè)位點(diǎn)突變就可發(fā)生對(duì)拉米夫定、阿德福韋或替比夫定耐藥,而發(fā)生恩替卡韋耐藥病毒反彈則需要3個(gè)位點(diǎn)突變。③突變病毒株的生存能力,即生存能力越弱,發(fā)生耐藥的可能性越小。研究表明,耐藥置換經(jīng)常會(huì)使病毒復(fù)制率降低,而且發(fā)生恩替卡韋耐藥置換的病毒株的生存能力比拉米夫定耐藥病毒株弱(圖2)。

    總的來(lái)看,拉米夫定對(duì)病毒有相對(duì)較低的基因屏障,耐藥頻發(fā);阿德福韋基因屏障相對(duì)較低,但抑制病毒的能力較弱,也延緩了阿德福韋耐藥病毒的出現(xiàn);恩替卡韋有強(qiáng)效的抗病毒能力和較高的基因屏障,所以對(duì)耐藥有較高的抵抗。拉米夫定耐藥病毒株對(duì)恩替卡韋表型敏感性下降8倍,達(dá)到因恩替卡韋耐藥而產(chǎn)生病毒學(xué)突破(>70倍)需要3個(gè)位點(diǎn)置換,其中包括2個(gè)拉米夫定耐藥位點(diǎn)置換; 拉米夫定治療既選擇出拉米夫定耐藥突變也可選擇出恩替卡韋耐藥突變,此外恩替卡韋和阿德福韋無(wú)交叉耐藥。

    在恩替卡韋治療慢性乙肝的Ⅲ期臨床研究中,對(duì)恩替卡韋治療人群進(jìn)行了全面的耐藥監(jiān)測(cè)。治療中所有48、96、144、192周檢測(cè)時(shí)HBV DNA>300 copies/ml和所有發(fā)生病毒學(xué)突破(HBV DNA 從治療最低值上升≥1 log)的血清樣本,和其相應(yīng)基線樣本進(jìn)行成對(duì)HBV耐藥分析。從研究的第2年起,進(jìn)入耐藥分析的人群是主要為病毒學(xué)應(yīng)答或無(wú)應(yīng)答的患者。恩替卡韋的耐藥分析是在最易發(fā)生耐藥的人群中進(jìn)行檢測(cè)的,其得出耐藥發(fā)生率高于包括完全應(yīng)答患者的ITT人群中得出的耐藥發(fā)生率。結(jié)果顯示,治療核苷初治患者,恩替卡韋4年累積基因型耐藥率為1.2%,因耐藥而發(fā)生的病毒學(xué)突破4年累積發(fā)生率為0.8%。

小結(jié)

    ● 目前各種抗HBV的核苷(酸)類(lèi)似物中,就抑制病毒復(fù)制能力而言,恩替卡韋>拉米夫定>阿德福韋。

    ● 就耐藥基因屏障而言,恩替卡韋>阿德福韋>拉米夫定。

    ● 恩替卡韋同時(shí)擁有強(qiáng)效抑制病毒作用和高耐藥基因屏障,后兩者是避免耐藥的成功方法之一。

作者簡(jiǎn)介：

張欣欣，女，1963年出生，1987年畢業(yè)于上海第二醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)系1994年獲法國(guó)里昂第一大學(xué)醫(yī)學(xué)病毒學(xué)碩士，2002年獲中國(guó)科學(xué)院上海細(xì)胞生化研究所分子生物學(xué)專(zhuān)業(yè)博士學(xué)位。主要從事傳染病的臨床及科研工作，特別是病毒性肝炎的診斷、治療、預(yù)防及發(fā)病機(jī)制的研究。現(xiàn)任上海市瑞金醫(yī)院感染科教授、主任醫(yī)師、博士生和碩士生導(dǎo)師、科副主任、感染病與寄生蟲(chóng)教研室副主任；中華醫(yī)學(xué)會(huì)熱帶病與寄生蟲(chóng)病分會(huì)常務(wù)委員，中華醫(yī)學(xué)會(huì)上海肝病分會(huì)委員，國(guó)際法語(yǔ)地區(qū)熱帶病研究院理事會(huì)理事，法國(guó)科學(xué)院中法基金會(huì)博士后俱樂(lè)部主席，《中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志》、《肝臟》等雜志編委。

分享到：