恩替卡韋使慢性乙肝患者持續獲益,無耐藥發生

來源：中國醫學論壇報作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2008/3/5 18:51:00

來自美國肝病研究學會(AASLD)2005年學術年會的信息

   恩替卡韋治療HBeAg陽性核苷類似物初治慢乙肝患者2年

   能持續獲益無耐藥發生

    研究表明,慢性乙肝患者發生肝細胞癌的相對危險與HBsAg血清陽性、HBeAg血清陽性和高水平的HBV DNA有關。在臺灣學者進行的R.E.V.E.A.L.-HBV研究中,研究者對慢性HBV感染者發生HCC的危險進行了分析,平均隨訪時間是11年。多變量分析顯示,患者基線年齡和HBV DNA水平是未來發生HCC的最強預測因素。同30~39歲HBV感染者相比,60~65歲HBV感染者發生HCC的OR值為16.1;同HBV DNA<300 拷貝/ml者相比,HBV DNA≥105拷貝/ml者發生HCC的OR值為9.3 (見表1)。

    該研究提示,老年慢性HBV感染者發生HCC的危險更大,HBV DNA水平是今后發生HCC的最重要的預測因素;該研究同時也提示,抑制病毒復制會降低HCC發生的危險。

    恩替卡韋(ETV)是一種高效選擇性HBV多聚酶抑制劑,已通過美國FDA批準用于治療慢性乙肝。近日,我國國家食品藥品監督管理局也批準恩替卡韋在中國上市。已完成的ETV-022研究是對核苷類似物初治HBeAg陽性的慢性乙肝患者所進行的國際多中心、隨機、雙盲、Ⅲ期臨床試驗。治療48周的結果顯示,與拉米夫定相比,恩替卡韋在肝臟組織學改善(主要研究終點),降低HBV DNA水平,并使ALT恢復正常方面(次要研究終點),有更顯著的療效。在不久前舉行的美國肝病協會(AASLD)第56屆年會上,研究人員公布了該試驗用藥96周的數據。

    ETV-022研究共納入709例HBeAg陽性且核苷類似物初治的慢性乙型肝炎患者,這些患者被隨機分組,分別每日1次服用0.5 mg恩替卡韋 (ETV組354例),或100 mg拉米夫定 (LVD組355例)。

    治療48周時,ETV組72%患者肝臟組織學有明顯改善,LVD組改善患者比例為62%(P=0.0085),“改善”的定義是Knodell炎性壞死評分改善≥2分和Knodell纖維化評分沒有增加。ETV組患者HBV DNA水平較基線顯著降低 (-6.98log10 拷貝/ml),顯著優于LVD組患者 (-5.46log10 拷貝/ml,P<0.0001)。此外,經48周治療,PCR檢測HBV DNA低于400 拷貝/ml者在ETV組達69%,LVD組僅為38%(P<0.0001)。但兩組在HBeAg轉換方面并無顯著差異 (ETV組21%,LVD組18%)。提示ETV對HBV的抑制效果顯著優于LVD。

    48周時,ETV組和LVD組獲得治療應答的患者和無應答的患者按照試驗設計停藥,進入治療后隨訪期;僅有病毒學應答者(HBV DNA<0.7 MEq/ml,但HBeAg陽性,ETV組243例,LVD組164例)則繼續接受盲法治療直至96周。在第2年的治療期間,如果有應答或者連續兩次檢測HBV DNA≥0.7 MEq/ml則退出治療。96周時對這些患者的療效、安全性進行評估。

    結果顯示,48周時僅有病毒學應答的患者中,在第2年治療期間ETV治療組HBV DNA繼續平均下降0.05 log10 拷貝/ml,而LVD組則升高了0.61 log10 拷貝/ml。48周時PCR仍能檢測到HBV DNA的患者中,第2年中ETV組和LVD組HBV DNA轉陰率分別為54%和16%。48周時ALT高于正常的患者,第2年治療期間ETV組和LVD組ALT復常的比例分別為50%和42%。ETV組和LVD組第2年治療期間分別有37/243例(15%)和29/164例(18%)HBeAg消失。

    治療48周獲得應答的患者中,停藥24周時,ETV組61/74例(82%)、LVD組49/67例(73%)患者能維持持續應答(HBeAg陰性,bDNA法測定HBV DNA<0.7MEq/ml)。治療96周時ETV組31%、LVD組26%的患者能獲得應答;96周時ETV組累積HBV DNA<300拷貝/ml(PCR法)的患者比例為80%,LVD組為39%,兩組有顯著差異(P<0.0001);兩組累積HBeAg血清轉換率無顯著差異(表2)。

    此外,ETV組96周時安全性與48周時相似,也與LVD組相似。治療期間ETV組ALT升高(flare)發生率為3%,LVD組為7%。

    ETV-022、027研究表明,核苷類似物初治患者接受ETV治療48周時,無1例發生耐藥。研究人員進一步評估了核苷類似物初治患者接受恩替卡韋治療2年的耐藥發生情況。

    結果顯示,650多例核苷類似物初治的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者完成了至少24周ETV治療,93%HBV DNA降至300拷貝/ml以下。200例以上的患者完成了90周以上的治療,基因型分析和表型分析均未發現ETV耐藥的證據。



    ●HBV DNA水平是發生HCC的最重要危險因素,抑制病毒復制會降低發生HCC的危險;

    ●HBeAg陽性核苷類似物初治患者接受96周恩替卡韋治療,病毒學、生化學和HBeAg血清轉換均能持續獲益;

   ●核苷類似物初治患者接受恩替卡韋治療2年,未發現耐藥。

   (從珊整理)

表1 不同變量與HCC發生危險的關系

   變量 OR值

   年齡(歲) 30~39 1.0 (對照)

    40~49 5.8 (2.5~13.4)*

    50~59 7.5 (3.3~17.1)*

    60~65 16.1 (6.3~41.4)*

    HBeAg 陰性 1.0 (對照)

    陽性 1.9 (1.1~3.5)#

    ALT (IU) <45 1.0 (對照)

    ≥45 2.3 (1.2~4.4)#

    HBV DNA (拷貝/ml) 無法檢測出 (<300) 1.0 (對照)

    0.3~9.9×103 0.9 (0.3~2.9)

    1.0~9.9×104 2.4 (0.9~6.3)

    ≥1.0×105 9.3 (4.0~21.4)*

    *P<0.001;#P<0.05

表2 96周時累積病毒學和血清學終點